[发明专利]天然产物Hirtellanine B及其衍生物的制备方法与在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

本专利申请为发明专利申请日2012年3月22日；申请号201210079103.2； 发明创造名称：天然产物HirtellanineB及其衍生物的制备方法与在制备治疗 肿瘤药物中的应用，的分案申请。

技术领域

本发明涉及天然药物，具体涉及天然产物HirtellanineB及其衍生物的制 备方法与在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

天然产物HirtellanineB的化学结构式如下：

该化合物由寿清耀等人从植物Campylotropishirtella(Franch.)Schindl. 的根中提取分离得到的一个异黄酮类化合物(Shou，Q.Y.；etal.，Bioorg.Med. Chem.Lett.2009，13，3389)。生物活性测试其表现出中等B淋巴细胞抑制活 性(IC₅₀＝3.00μM)和T淋巴细胞抑制活性(IC₅₀＝9.55μM)。本发明人经研究， 通过化学合成方法制备得到天然产物HirtellanineB，并制备了该化合物的系 列衍生物。经药效实验发现了化合物HirtellanineB对人白血病淋巴细胞 (Jurkat)和恶性B淋巴瘤细胞株(Raji)的生长具有显著的抑制作用，(IC₅₀分别 为92.6ug/ml和63.0ug/ml)。因此，有进一步开发的前景。其主要作用机制是 通过抑制恶性淋巴细胞的G2/M期，进而抑制其细胞增殖与生长，最终将引起恶 性淋巴细胞凋亡。

本发明在完成HirtellanineB全合成的基础上合成了14个HirtellanineB 衍生物，生物活性筛选结果显示这些衍生物对肿瘤细胞均具有一定的抑制活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计天然产物HirtellanineB的化学 制备方法及其在制药中的应用。

本发明提供了一种天然产物HirtellanineB的制备方法，反应式如下：

包括下列步骤：

(1)制备化合物a(5，7-二羟基色酮)；

2，4，6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N，N`-二甲基 甲酰胺(DMF)进行Vilsmeyer-Haack(维尔斯迈尔-哈克)甲酰化反应；2，4， 6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0：2.0～5.0：1.5～4.5，反 应溶剂为DMF，温度为0～50℃，时间为0.5～2.0小时；随后反应物发生闭环反应， 得到化合物a(5，7-二羟基色酮)；溶剂为DMF，反应时间为1～6小时，反应 温度为0～100℃；

(2)制备化合物b(7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮)；

化合物a溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，碘化亚铜催化,与3-氯-3- 甲基-1-丁炔进行选择性单醚化反应,得到化合物b(7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基) -5-羟基色酮)；相对于化合物a，碳酸钾用量为2.0～5.0，碘化钾用量为2.0-4.5， 催化剂用量为0.02～0.1当量(优选为0.05当量)，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0～1.5 当量(优选1.05当量)；温度为40～70℃，反应时间为1.0～5.0小时；

(3)制备化合物c(5-羟基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；

化合物b在强碱条件和高沸点溶剂中,进行选择性的热环合反应，得到化合 物c(5-羟基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；强碱为NaH、Na、NaOH 或KOH，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`-二甲基甲酰胺，温度为100～160℃， 强碱用量为1.0～10.0当量，优选为4.0～6.0当量，反应时间为8.0～24.0小时；

(4)制备化合物d(5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；

化合物c在碳酸钾存在下与甲基化试剂进行酚甲基化反应，得到化合物d(5- 甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘 甲烷；化合物c与甲基化试剂的摩尔比为1：1.0～3.0，反应时间为2.0～8.0小 时，反应溶剂为丙酮，反应在回流下进行；