[发明专利]一种经鼻给药脑靶向纳米载药体系的制备方法

说明书

本发明提供了一种经鼻给药脑靶向纳米载药体系的制备方法，首先利用高碘酸盐对壳聚糖进行氧化处理，得到了不同分子量、壳聚糖链上含有邻二醛功能基团的醛化壳聚糖，进一步以DMSO做溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将邻二醛功能基团氧化成邻二羧基化壳聚糖，羧基化壳聚糖与亲水性的小分子药物R‑(OH)_n进行酯化反应既得靶向药物。发明药物可以通过嗅区黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，被直接吸收入脑，具有如下特点：起效快；无须注射给药；避免肝脏首过效应；应用定量装置，使用方便。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种经鼻给药脑靶向纳米载药体系的制备方法。

背景技术

血脑屏障(blood–brain barrier，BBB)，一个介于血液与脑以及脊髓之间、通透性较低、有选择性通过能力的动态界面，它的存在使98％的药物无法进入脑组织，是制约中枢神经系统药物发展的重要因素。血脑屏障的结构分为三部分，内层为脑毛细血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cell，BMVEC)及其之间的紧密连接(tightjunction，TJ)，中间为基底膜和周皮细胞，外层为星形胶质细胞和细胞外基质。血脑屏障毛细血管内皮细胞间的紧密连接处，细胞彼此间互相重迭，形成一完整的带，围绕着整个毛细血管壁，相邻内皮细胞间有10-20nm间隙。这种紧密连接和如此狭窄的间隙限制了蛋白质分子、某些药物分子和离子的通过，形成了一道有形或无形的屏障。由于脑部血管内皮细胞的连接属于紧密连接，细胞间隙很小，且缺少内吞泡作用，生理条件下只有相对分子质量小于400-500Da的脂溶性物质能够自由扩散通过，极性物质或大分子物质则很难通过。

因此，如何开拓新的药物传递系统和新的给药途径，从而突破血脑屏障，将药物定向分布于中枢神经系统脑靶向制剂的研究已是今后研究的重中之重。目前解决药物有效透过血脑屏障的方法有：制备前体药物、打开血脑屏障紧密结构或使用载体系统如抗体、脂质体、纳米粒等。

纳米粒载体由一些多聚体颗粒制备而成，药物可通过吸附、包裹或共价结合等方式结合到纳米粒表面，形成载药纳米粒。载体体系递送至靶组织后，药物通过解吸、扩散以及纳米粒降解等机制释放；载药纳米粒经过表面修饰后，可避免网状内皮系统吞噬，使药物有效透过血脑屏障，提高药物的脑内浓度。

Kreuter提出载药纳米粒透过血脑屏障的可能机制为：(1)脑血管内皮细胞可通过胞吞作用携带纳米粒，使药物扩散入脑；(2)吸附于脑毛细血管壁，延长药物在毛细血管壁的滞留时间并提高血管内外药物的浓度梯度，从而通过被动扩散促进药物通过血管内皮进入脑内；(3)纳米粒表面活性剂聚山梨酯-80能够抑制高效外排泵的作用，尤其是抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的外排作用，从而延长药物活性；(4)使血脑屏障的紧密连接开放，从而使药物入脑；(5)通过跨膜方式透过血脑屏障并释放药物入脑；(6)纳米粒表面活性物质可提高血管内皮细胞膜脂质的溶解度，使膜流动性增加，提高血脑屏障对药物的通透性。

目前，细胞胞吞作用是研究最多，也是载药纳米粒入脑最有可能的机制。它包括受体介导的胞吞作用和吸附介导的胞吞作用。关于受体介导的胞吞作用，如胰岛素受体、叶酸受体及转铁蛋白受体等受关注。由于某些转运体在脑内皮细胞上也呈高表达，其本身可允许一些重要的营养物质进入脑内，维持脑中内环境稳定，故可通过这些转运体使靶向治疗药物入脑。目前相关的研究报道有葡萄糖转运体、胆碱转运体等，载药纳米粒可与其结合透过血脑屏障到达脑内。

本发明针对含有羟基的药物，并结合壳聚糖在鼻腔给药方面的优势，发明设计一种新的可控的方式来合成带羧基的羧基化壳聚糖，通过羧基与具有羟基的治疗中枢神经疾病的药物相结合，调节羧基化壳聚糖与药物的反应比例，从而形成最佳的经鼻脑靶向给药的新型缓释治疗药物。

发明内容

本发明针对由于血脑屏障的存在是药物无法进入脑组织的缺陷，目的在于提供一种经鼻给药脑靶向纳米载药体系的制备方法。