[发明专利]巴瑞克替尼磷酸盐的A晶型、H晶型和I晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为JAK抑制剂的巴瑞克替尼衍生物的多晶型，具体地，涉及巴瑞克替尼磷酸盐的A晶型、H晶型和I晶型及其制备方法。

背景技术

JAK即两面神激酶(Janus Kinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.，New England Journal ofMedicine 357(2007年)1655-1658页)。

JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。

本发明中的巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸盐是化学名为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈磷酸盐，如式(I)所示的化合物，

其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。在中国发明专利CN 102026999(WO 2009/114512)中，公开了该化合物及其衍生物。按照此专利重复得到固体，熔点为188℃，和专利公开类似，本发明中将其称为“晶型X巴瑞克替尼磷酸盐”。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的巴瑞克替尼衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的巴瑞克替尼磷酸盐的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有巴瑞克替尼磷酸盐溶解度有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求巴瑞克替尼磷酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种巴瑞克替尼磷酸盐的新的晶型，更具体地，为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈磷酸盐的新的晶型(以下称“巴瑞克替尼磷酸盐A晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝8.38、8.88、10.48、13.00、15.06、16.22、16.82、17.76、19.18、19.70、21.04、22.22、22.68、24.40、24.94、26.48、27.40处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

本发明所述的巴瑞克替尼磷酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备巴瑞克替尼磷酸盐A晶型的一种方法，包括以下步骤：

(1)在巴瑞克替尼磷酸盐中加入用于溶解的有机溶剂而得到所述巴瑞克替尼磷酸盐的溶解物；

(2)将用于析出的有机溶剂加入所述巴瑞克替尼磷酸盐的溶解物中，使所述巴瑞克替尼磷酸盐析出，得到所述巴瑞克替尼磷酸盐的析出物；

(3)将所述巴瑞克替尼磷酸盐的析出物干燥，得到巴瑞克替尼磷酸盐A晶型。

在一些实施例中，制备所述杂环丁烷磷酸盐A晶型的方法还包括对所述巴瑞克替尼磷酸盐的析出物进行过滤的步骤。

在一些实施例中，所述用于溶解的有机溶剂为酰胺类中任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

在一些优选的实施例中，所述用于溶解的有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺。

在一些实施例中，所述用于析出的有机溶剂为醚类或酯类中任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

在一些优选的实施例中，所述醚类有机溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

在一些实施例中，在所述巴瑞克替尼磷酸盐析出之后，继续加入所述用于析出的有机溶剂。

在一些实施例中，所述用于溶解的有机溶剂与所述用于析出的有机溶剂的体积比例为1:2至1:15。