[发明专利]一种加兰他敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种加兰他敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法，首先利用高碘酸盐对壳聚糖进行氧化处理，得到了不同分子量、壳聚糖链上含有邻二醛功能基团的醛化壳聚糖，进一步以DMSO做溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将邻二醛功能基团氧化成邻二羧基化壳聚糖，羧基化壳聚糖与加兰他敏进行酯化反应既得本发明靶向药物。本发明药物可以通过嗅区黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，被直接吸收入脑，具有如下特点：起效快；无须注射给药；避免肝脏首过效应；应用定量装置，使用方便。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种加兰他敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD)是老年期痴呆中最常见的类型，居中枢神经系统退行性疾病之首，它以进行性的认知功能损害和记忆力减退、精神行为异常以及生活能力减退等为主要表现。随着人类社会年龄结构老龄化，老年性痴呆症发病率日趋上升，已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大健康杀手。据2010年失智症报告数据显示，全球约有3560万AD患者，且以每20年增加1倍的速度增加，至2030年将达6500万人，而多发于发展中国家。因此，对AD治疗方面的探讨研究，不仅是一个亟待解决的医学课题，还是一个严峻的社会问题。

AD病因及分子机制十分复杂，至今尚不很明确，关于其病因学者提出了以下假说：中枢胆碱能损伤学说、微管相关蛋白-tau蛋白异常学说、Aβ级联学说、基因突变或多型性学说、免疫功能突变学说和兴奋性氨基酸毒性学说。脑内胆碱能系统缺陷在AD中起重要作用。在AD的发病机制中，胆碱能损伤学说是很早就得到公认的学说。中枢胆碱能损伤学说认为：在AD的病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶降低，致使乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰退，被认为是衰老性老年痴呆症的重要病因。AD患者尸检和脑活检证明，前脑基底核内胆碱能神经元有70％～80％变性以致死亡，突触前乙酰胆碱的合成、乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活力下降，突触前M受体减少和胆碱摄取功能下降。

胆碱能假说提供了治疗AD的理论依据，目前国内外对AD的临床治疗方法主要是增强中枢胆碱能系统功能，胆碱酯酶(acetylcholine esterase，AchE)抑制剂是迄今唯一一类通过美国FDA批准上市治疗AD的药物，也被认为是对AD疗效最确定的临床治疗药物，并已成为轻中度AD病人的标准治疗。例如从石蒜中提取的一种石蒜生物碱加兰他敏(Galantamine)被证实为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，已成为第二代胆碱酯酶抑制剂在欧美注册用于治疗AD。但现有胆碱酯酶抑制剂多常规口服给药，药物全身分布，外周副作用明显，限制了AChEIs的临床应用。所以，研究适用于脑部治疗的靶向缓释制剂是目前解决这些生物碱临床应用问题最快捷、有效的方法。

迄今为止，对加兰他敏的药理，特别是胆碱酯酶的抑制作用国内外都有了些研究。研究表明：加兰他敏具有胆碱酯酶抑制作用，但其体内分布广泛、存在较多的外周副作用，目前尚无用于老年性痴呆的研究。此外，血脑屏障的存在限制了它们应用于临床，而对于如何增强加兰他敏血脑屏障通透性与脑靶向性、提高生物利用度、降低其毒副作用的研究尚属罕见。目前解决药物有效透过血脑屏障的方法有：制备前体药物、打开血脑屏障紧密结构或使用载体系统如抗体、脂质体、纳米粒等。前体药物存在改变药性、引入毒性的风险而打开血脑屏障紧密结构有可能引入其他有害物质。鼻腔给药可使药物可以通过嗅区黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液(Cerebral Spinal Fluid，CSF)或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，被直接吸收入脑。具有起效快；无须注射给药；避免肝脏首过效应；应用定量装置，使用方便的特点。本发明从抑制胆碱酯酶、增强胆碱能活性，保护神经元，改善突触可塑性等多靶点治疗老年性痴呆角度出发，将乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏与生物相容性好、具有生物吸附性且降解产物对神经细胞具有保护及促进再生作用的壳聚糖相结合研制多靶点协同发挥作用的抗老年性痴呆新型药物，目前还未见有相关报道。

发明内容