[发明专利]多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法与应用

说明书

本发明提供了一种式(II)所示的多取代吡啶‑1(2H)‑酮衍生物，其合成方法为：氮气保护下，以式(I)所示化合物为原料，在有机溶剂中，碱性物质存在下，于20～80℃反应2～12h，之后反应液经后处理，得到式(II)所示产物；本发明所述化合物的合成操作简单易行，原料廉价易得，反应条件温和，反应时间短，对各种取代基都有很好的兼容性；合成的化合物含有一个新颖的并环吡啶酮结构，具有优于吡非尼酮的抗纤维化生物活性，可用于制备抗纤维化药物；

(一)技术领域

本发明涉及一种新的具有抗纤维化生物活性的化合物——多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法与应用。

(二)背景技术

纤维化(fibrosis)是指炎症、损伤等因素引起的组织实质性细胞坏死、组织内细胞的外基质(extracellularmatrix，ECM)异常的增多和过度的沉积引发病理的过程。纤维化有可能发生在人体所有的器官和组织，它可以加剧病情恶化，导致器官功能性障碍，因而导致器官衰竭甚至死亡。随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率明显增加。因此，纤维化疾病已经严重危害人类的生命健康。

吡非尼酮，英文名为pirfenidone，化学名为5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮，结构式如下所示：

早在1974年，吡非尼酮由美国Marnac公司研究发现，它具有广谱抗纤维化作用，作为第一个上市的小分子抗纤维化药物。2008年12月，吡非尼酮片剂(商品名Pirespa)在日本首先上市。2011年3月，欧盟委员会批准了吡非尼酮片剂(商品名Pirfenex)用于治疗成人轻至中度特发性肺纤维化患者。在美国，吡非尼酮也已经完成了肺纤维化的III期临床试验，以及肾纤维化和多发性硬化症的II期临床试验，并在2014年10月15日作为治疗肺纤维化药物上市。

研究表明，吡非尼酮在临床应用过程中存有一些缺点，比如作用效果较弱、较强的首过效应和体内代谢快等特点。所以，它仍然不能作为理想的抗纤维化药物。

目前对抗纤维化药物的研究主要为两个方向：其一，吡非尼酮骨架的修饰。甲基的取代有利于克服吡非尼酮新陈代谢过快且维持多靶点活性，N取代基修饰有利于提高吡非尼酮生物活性；其二，全新设计合成吡非尼酮类化合物。2011年，胡高云课题组有针对性地设计合成出了6类40个N-取代苯基氢化喹啉酮母核的衍生物，对合成的目标化合物进行了初步活性筛选和构效关系评价。研究结果表明，其中33个具有抑制NIH₃T₃细胞增殖的活性的目标化合物，其中有23个化合物的抗纤维化生物活性优于氟非尼酮。

而全新设计合成多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物以及对其进行抗纤维化生物活性研究至今都未曾报道。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种新的具有抗纤维化生物活性的化合物——多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法与应用。本发明全新设计合成了多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物，即以含炔基甲酰胺类化合物为原料通过分子内环合最终得到目标产物。本发明化合物具有比同类化合物更好的抗纤维化生物活性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(II)所示的多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物：

式(II)中：

R¹为苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲氧苯基、间甲氧苯基、邻甲氧苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基或C1～C10烷基，优选苯基、对甲苯基、对氟苯基、间氟苯基或C4～C5烷基；

R²为氢、甲基、甲氧基、氯、溴、氟或碘，优选氢、甲基、氯、溴、氟或碘；