[发明专利]2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法

说明书

本发明涉及一种1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)‑环丙烷甲酸的制备方法，其采用2‑(2‑硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂、有机碱氢氟酸盐反应生成2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰，然后由2‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物。与已有技术相比，本发明的工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法和中间体。

背景技术

CFTR是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。复方Lumacaftor/Ivacaftor(鲁玛卡托/依伐卡托)(Lumacaftor，3-[6-[[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)环丙基]羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸)就是一种用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的药物。

2015年7月2日，FDA批准了顶点制药的复方药物Lumacaftor/Ivacaftor(鲁玛卡托/ 依伐卡托)用于治疗肺囊性纤维化，可显著改善囊性纤维化患者的肺功能，在美国，Lumacaftor/Ivacaftor复方药物已获得突破性治疗药物资格。这款由Lumacaftor和Ivacaftor 组成的复方药物一直由该公司开发，用于携带两种拷贝F508del基因突变的12岁及以上患者。这款药物是首款以携带这两种拷贝基因突变患者囊性纤维化根本病因为靶点的治疗药物，这一疾病也是囊性纤维化最常见的一种疾病形式。基于四月份发布的3期试验数据，数据显示，与安慰剂相比，接受这款药物治疗的患者其肺功能(预测的1秒钟内用力呼气量百分比，或ppFEV1)相较基线值有2.6-4.0％的平均绝对改善，4.3％-6.7％的相对改善。已知，1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸是合成鲁玛卡托(Lumacaftor) 的关键中间体。目前，就合成方面来说，制备该关键中间体主要有以下几条报道工艺路线：

①专利CN101910134B报道路线：

②、专利CN101356170B报道路线：

③、专利US20130186801A1报道路线：

这几条工艺路线较为相似，其所涉及反应较为常见，它们共同的、主要的缺点在于起始原料均不易得，价格昂贵(原料本身需经数步合成)，导致目标产物1-(2,2-二氟苯并[D][1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备成本很高。且部分路线中还用到LiAlH₄、NaCN等在放大生产时存在安全隐患的物料，不利于大规模工业化生产。因此，为了能够大量制备该中间体，亟需开发一条经济、简化的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种新的制备1-(2,2-二氟苯并 [D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的中间体和方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种制备1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的中间体，其名称为 2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰，结构式如式3所示：