[发明专利]一种反式-3-甲基-5-苄基氨基哌啶的制备方法

说明书

本发明提供了一种反式‑3‑甲基‑5‑苄基氨基哌啶的制备方法，具体地，所述方法通过制备中间体式(e)化合物，进而通过手性翻转的取代反应从而得到反式‑3‑甲基‑5‑苄基氨基哌啶；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明具有原料简单易得、工艺简单、操作方便、反应条件温和等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种反式-3-甲基-5-苄基氨基哌啶的制备方法。

背景技术

(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸是一种喹诺酮类抗生素，可用于治疗多种细菌感染。该抗生素是以侧链(N保护的3-氨基-5-甲基哌啶)和母核(7-氟-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)为原料通过芳环上的亲核取代反应及一些后续转化合成的。

喹诺酮类抗生素的母核基本相同，母核的合成工艺较为成熟。由于该抗生素侧链3-氨基-5-甲基哌啶有两个手性中心，甲基和氨基的相对构型为反式。其合成的难度较大。目前，该侧链的合成主要以(S)-2-氨基己二酸为原料通过如下工艺路线来合成(如下反应式所示)：首先在酸性条件下将二酸转变为二甲酯；其次用叔丁氧羰基(Boc)保护氨基；在氨基的手性诱导下，以LiHMDS为碱，碘甲烷为甲基化试剂引入甲基；二酯先用LiAlH₄还原得到二醇；二醇进行Swern氧化得到二醛；所得二醛与NH₃反应再用NaBH₄还原得到3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶，手性拆分后得到高光学纯(3S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶。

(3S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌的另一种合成方法是基于以上述方法的中间产物——2-甲基-4-叔丁氧羰基氨基己二酸二甲酯，合成方法如下反应式所示：首先将二甲酯转变为二酰胺，然后将酰胺脱水得到二腈；在苄胺的存在下，对腈进行催化氢化得到所需哌啶结构，经手性拆分后得到光学纯的(3S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶。

两种合成方法的缺点是：(1)在引入甲基时，都使用价格昂贵的LiHMDS为碱以及MeI为甲基化试剂；(2)合成中用Boc₂O对氨基用Boc进行保护，Boc₂O保护基价格高。该两个原因导致侧链的合成成本高。

综上所述，本领域尚缺乏一种成本低，原料和反应试剂易得，选择性好的(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸侧链制备方法。

发明内容

本发明提供了一种成本低，原料和反应试剂易得，选择性好的(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸侧链制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种式(a)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)在有机溶剂中，用式(b)化合物与苄卤Bn-X反应，得到式(c)化合物；

(2)在醇类溶剂中，在催化剂的存在下，对式(c)化合物(季铵盐)进行催化氢化，得到式(d)化合物；

(3)在有机溶剂中，在碱存在下，用式(d)化合物与磺酰化试剂反应，得到式(e)化合物；

(4)用式(e)化合物与Bn-NH₂进行亲核取代反应，得到式(f)化合物；

(5)在有机溶剂中，在酸存在下，用式(f)化合物进行水解，得到式(a)化合物；

其中，所述的X选自下组：Cl、Br；