[发明专利]一种预防骨质疏松症药物的制备方法

权利要求书

1.一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；

(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；

(3)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物与硫基乙醇进行脱甲基反应；反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化从而得到式I化合物；

其中，所述的X选自下组：氯、溴、碘。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，或其组合；优选为乙醇、甲苯，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的配体选自下组：PPh₃，P(n-Bu)₃，PCy₃，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；优选为S-phos，Rac-BINAP或X-phos。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl₂，优选氯化钯。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸铯，碳酸钾，或其组合。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)或步骤(3)中，所述的路易斯酸选自下组：三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼，浓硫酸，或其组合；优选三氯化铝。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的盐酸酸化包括：

(3a)在脱甲基反应结束后，在反应体系中加入惰性溶剂和盐酸，从而得到所述的式I化合物。

9.一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；

(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；然后在所述的反应体系中加入硫基乙醇，进行脱甲基反应；脱甲基反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化，从而得到式I化合物。

10.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)。