[发明专利]一种预防骨质疏松症药物的制备方法在审

申请号：	201610079450.3	申请日：	2016-02-03
公开（公告）号：	CN105753836A	公开（公告）日：	2016-07-13
发明（设计）人：	李函璞;李健之;刘海;池王胄;翟志军;李建勋	申请（专利权）人：	上海天慈生物谷生物工程有限公司
主分类号：	C07D333/56	分类号：	C07D333/56
代理公司：	上海一平知识产权代理有限公司 31266	代理人：	崔佳佳;马莉华
地址：	201203 上海市浦***	国省代码：	上海;31
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摘要：
搜索关键词：	一种预防骨质疏松药物制备方法
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【说明书】：

技术领域

本发明涉及一种用于预防骨质疏松症药物的制备方法，具体涉及一种化学药物[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

雷洛昔芬(raloxifenehydrochloride)，商品名为Evista，该药应用于妇女绝经期后骨质疏松症的防治，与钙制剂合用预防骨的丢失。雷洛昔芬是第一个批准用于临床的选择性雌激素受体调节剂，化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。雷洛昔芬由美国Lilly公司开发，并于1998年通过美国FDA于美国上市。该药不仅具有靶器官选择性和特异性雌激素激动剂和拮抗剂的双重作用，并且还可以降低乳腺癌和子宫内膜癌的发生率，以及降低患者的血总胆固醇和低密度脂蛋白水平等优点。

其具体的结构式为：

根据文献，雷洛昔芬的合成路线有如下几条：

JonesCD等人(J.Med.Chem.，1984，27(8)：1057-1066)和PetersM.K.等人(US4380635)发表制备雷洛昔芬的路线中，都是以3-甲氧基苯硫酚为原料，通过取代，关环，付克酰基化，脱保护以及成盐制备步骤，最后得到目标化合物雷洛昔芬，该路线的第二步关环采用的是粘度极大多聚磷酸PPA作溶剂和催化剂，产生废酸不利于环境，多聚磷酸粘度大不利于工业化生产。

GodfreyAG在专利US5420349上发表了以简单易得的化合物对甲氧基苯甲醛为起始原料，共经历六个步骤制得目标产物，该合成路线较长，第一步还使用了剧毒品氰化钠，不利于安全生产；第三步使用臭鸡蛋气味的硫化氢作反应试剂，不利于环境保护。

综上所述，本领域尚缺乏一种合成路线短，操作简单，条件温和，收率高、效率好，环境友好的雷洛昔芬合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短，操作简单，条件温和，收率高、效率好，环境友好的雷洛昔芬合成路线。

本发明的第一方面，提供了一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；

(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；

(3)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物与硫基乙醇进行脱甲基反应；反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化从而得到式I化合物；

其中，所述的X选自下组：氯、溴、碘。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，或其组合；优选为乙醇、甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的配体选自下组：PPh₃，P(n-Bu)₃，PCy₃，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；优选为S-phos，Rac-BINAP或X-phos。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl₂，优选氯化钯。