[发明专利]用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA-肾上腺素能药物的干粉配制剂

说明书

本发明涉及干粉配制剂，包含组合的皮质类固醇和beta₂‑肾上腺素能药，及其制备方法和治疗用途。

技术领域

本申请是申请日为2013年1月23日，申请号为201380006645.X，发明题目为“用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA-肾上腺素能药物的干粉配制剂”的分案申请。

本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入给药的配制剂。

尤其是，本发明涉及干粉配制剂包含组合的皮质类固醇和beta₂-肾上腺素能药，其制备方法和治疗用途。

发明背景

一般通过吸入递送的活性物质包括支气管扩张药比如β-2肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药，皮质类固醇，抗过敏药和可以通过吸入有效给予的其它活性成分，从而增加治疗指数和降低活性物质的副作用。

福莫特罗，即2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐(此后指为FF)，是熟知的β-2肾上腺素能受体激动剂，目前临床上用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和有关的障碍。

丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性类固醇，命名为(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以许多品牌名称用于预防和/或治疗炎性呼吸系统障碍。

目前市场上存在用于加压式定量吸入器(pMDIs)的配制剂，其含有组合的两种活性成分，均溶于HFA134a和作为共溶剂的乙醇的混合物。其已于文献中引为FF/BDP超细配制剂。

所述配制剂提供高的肺沉积和均匀分布于整个支气管树，和通过能够递送高级分的具有等于或小于1.1微米直径颗粒的事实来表征。尤其是，在吸入器启动时，对于两种活性成分其提供约40％的可呼吸级分和约12％的具有等于或小于1.1微米的直径的颗粒级分。

所述配制剂的主要优势涉及进入呼吸树细支气管-肺泡远端部分的改善的穿透，其中炎症已知在哮喘症状自发恶化中起作用并且其中已知β-2肾上腺素能受体的密度特别高。

然而尽管广为接受，pMDI配制剂可以具有尤其是在老年人和儿科患者中的一些缺点，大部分原因是他们难以将装置启动与吸气同步。

干粉吸入器(DPIs)构成用于将药物给予呼吸道的MDIs的有效备择。

另一方面，期望用于作为干粉吸入的药物应以微粒化的颗粒形式使用。它们的体积作用能够体现设计配制剂的障碍，所述配制剂在治疗上等价于其中药物以液体微滴形式递送的配制剂。

WO 01/78693公开干粉配制剂，包含组合的作为活性成分的福莫特罗和BDP和作为载体的一定级分的粗颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁构成的级分。

在启动时，BDP的可呼吸级分是约40％，而福莫特罗的可呼吸级分是约47％。

最近Mariotti等人(2011年9月24-28日于Amsterdam举行的EuropeanRespiratory Society Annual Congress)提出关于对于两种活性成分具有约70％可呼吸级分的FF/BDP干粉配制剂的数据。

因此，本发明的目的是提供用于DPIs粉末配制剂，包含组合的福莫特罗富马酸盐和BDP，克服上文指出的问题和尤其是提供具有治疗特征的粉末配制剂，所述特征匹配相应的溶液形式的pMDI配制剂的那些。

所述问题通过本发明配制剂得到解决。

发明概要