[发明专利]一种替米沙坦片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种片剂，具体涉及一种改进的替米沙坦片以及该替米沙坦片的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其脂溶性强，半衰期长，副作用较小，患者耐受性好，此外还可选择性地激动过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorsγ,PPAR-γ)，改善左心室肥厚、改善胰岛素抵抗、改善糖脂代谢、保护血管内皮功能等，是国内增长速度很快的沙坦类药物。替米沙坦片由德国勃林格殷格翰公司研制开发，规格为40mg/片和80mg/片，于1999年首次在美国上市，2000-2002在英国上市，2002年在我国进口上市。替米沙坦半衰期为18-24h，药效作用时间可达35h，可有效控制24h血压，符合1天1次的用药标准。

目前，国内替米沙坦生产企业较多，大部分为普通素片和胶囊。但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题。国内企业目前主要通过如下技术改进来解决替米沙坦片的溶出问题：

1、制成钾盐或钠盐，提高溶解度。利用替米沙坦可与赖氨酸、精氨酸、葡甲胺等在碱性条件下成盐的性质，将替米沙坦制成钾盐或钠盐，从而可使难溶解的替米沙坦变成了易溶解的替米沙坦钾盐或钠盐。具体做法是：先将替米沙坦溶解在95％的乙醇中，然后再加入氢氧化钾或氢氧化钠，在30～50转/分钟的搅拌下缓慢加入葡甲胺或赖氨酸、精氨酸，待完全溶解，停止搅拌，干燥后获得替米沙坦钾盐或钠盐。

2、控制干燥条件，保证产品质量。利用替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水的特点，控制干燥条件是获得高质量产品的关键。不良的干燥条件可导致生产出的替米沙坦钾盐或钠盐出现板结、无法粉碎、压片粘冲、吸潮等各种各样的问题，因此必须严格控制干燥条件。

3、精选辅料。由于替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水、熔点低等，在片剂生产时只能采用粉末直接压片法，这对辅料提出了比较高的要求。研究过程中需要精心筛选主要填充剂、助流剂和润滑剂。

但是，替米沙坦的钾盐或钠盐引湿性极高，极易吸湿变潮，会导致片剂溶出行为改变、有关物质含量增高。目前，上市产品大多采用双铝密封包装克服此缺陷，进行薄膜包衣。该方法确实可以防潮，保证产品质量，但是增加了生产工艺步骤，增加了生产成本。

一种替米沙坦片剂组合物(申请号：CN201010237166.7)公开了加入填充剂为特定量的山梨醇和磷酸氢钙的组合时，可改善替米沙坦钾盐或钠盐及其制剂的吸湿性，使湿度对制剂的影响明显减小，降低了对包装的要求，无需采用双铝塑包装或者包衣也可达到稳定性要求。

本发明申请人在研究过程中发现，使用上述公开方法制备的替米沙坦片在高温40度条件下放置5天后检出一种替米沙坦的异构体，放置10天时该异构体的含量近10％。该异构体与替米沙坦结构非常相近，现有的HPLC方法无法将二者分开。替米沙坦及其异构体化学结构式如下：

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的替米沙坦片及其制备方法，该改进的替米沙坦片不需要通过双铝密封包装和薄膜包衣就能避免吸湿，而且溶出效果好、质量稳定性高，不会产生替米沙坦异构体。

上述目的是通过如下技术方案得以实现的：

一种改进的替米沙坦片，由下列重量份的组分制成：替米沙坦90～110份，氢氧化钠8～9份，葡甲胺25～35份，山梨醇320～360份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物80～90份，聚维酮20～30份，硬脂酸镁10～14份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为7～8:1。

优选地，所述的替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦100份，氢氧化钠8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为7.5:1。

上述替米沙坦片的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：先取氢氧化钠和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；

步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；

步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。

上述替米沙坦片的制备方法，包括如下步骤：