[发明专利]一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定的奥硝唑及S‑奥硝唑的注射液，以1g奥硝唑或S‑奥硝唑计，是由1g的奥硝唑或S‑奥硝唑、2‑4g的1，2‑丙二醇、1‑3g的无水乙醇和乙酸、乙酸钠组成，其中，乙酸、乙酸钠为pH调节剂，其用量使奥硝唑和S‑奥硝唑注射液的pH值为5.4‑6.5之间。此外，本发明还公开了上述注射液的制备方法。与现有技术相比，注射液产品在过灭杀菌条件下有关物质及含量的稳定性好，与其他产品配伍性良好、而且刺激性小。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法。

背景技术

奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；S-奥硝唑，化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗抗原虫药物，具有疗效好、耐受性好、体内分布广等特点，因此，奥硝唑及S-奥硝唑注射液是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。

奥硝唑及S-奥硝唑的水溶性较差，目前通常采用酸性助溶剂，制备成的奥硝唑注射液为偏酸性溶液，pH值一般在2.5～3.5之间，在高pH溶液中溶解度及稳定性差(彭绍贤等，“奥硝唑注射液的配伍变化分析”，《中国现代医药杂志》，2012年1月第14卷第1期，p73-74)。然而，pH过低的注射液对人体存在刺激作用，在静脉滴注过程中易使患者产生疼痛感，长期使用易得脉管炎。

为了解决上述问题，现有技术分别从奥硝唑注射液的溶剂和/或pH值提供了下列的解决方案：

中国发明专利申请CN200410092247.7(公开日2006.05.10)公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时，pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定，5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。

中国发明专利申请CN200910272612.5(公开日2010.04.28)公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液，该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。

中国发明专利申请CN201010238441.7(公开日2012.02.01)公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液，在配制药液时控制温度为25℃-35℃，pH值范围为2.5-4.0。

中国发明专利申请CN201210028463.X(公开日2013.08.14)公开了一种含苹果酸的奥硝唑注射液，并且考察了盐酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等对于奥硝唑注射液的影响。

中国发明专利申请CN201210021254.2(公开日2012.07.11)公开了一种配伍稳定的奥硝唑注射液，由奥硝唑、乙醇和丙二醇制备而成，与0.9％氯化钠、5.0％葡萄糖配伍后的pH值为4.5-5.7。

中国发明专利申请CN201210218206.2(公开日2014.01.15)公开了一种由奥硝唑、聚乙二醇400和注射用水制备而成的奥硝唑注射液，pH值为2.5-4.5。

中国发明专利申请CN201310000708.2(公开日2013.04.03)公开了一种由奥硝唑、乙醇和注射用水制成的奥硝唑注射液，并且考察了该注射液pH值为4-7(实施例1-7为6.5-6.6)的稳定性。

中国发明专利申请CN201310028025.8(公开日2013.04.17)公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70％，溶液的pH值为3.0-4.0。

中国发明专利申请CN201310458669.0(公开日2015.04.15)公开了一种含丙二醇和亚油酸的奥硝唑注射液，其与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时pH值较高，为4.5-5.7。