[发明专利]一种舒林酸衍生物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种用于治疗动脉粥样硬化的药物，特别是一种舒林酸衍生物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术

自噬是指细胞受到外界环境刺激(如营养缺乏、缺氧、氧化应激或病原体的刺激等)时，通过双层膜结构包裹胞内受损、变形或衰老的蛋白质和细胞器，形成自噬体，然后运送到溶酶体形成自噬溶酶体，并进行多种酶的消化及降解的过程。自噬在动脉粥样硬化的病理过程中同样扮演了重要角色，自噬功能受损导致小鼠动脉粥样硬化(AS)斑块局部炎症激活，巨噬细胞内胆固醇沉积增加，负荷加重(SerginI.et.al.，TrendsEndocrinolMetab2014，25:225-234；LiaoX.et.al.，CellMetab2012，15:545-553；RazaniB，.et.al.，CellMetab2012，15:534-544.；OuimetM，et.al.，CellMetab2011，13:655-667.)

在晚期病变(特别是易损斑块)，自噬水平明显下降，以巨噬细胞为代表的主要血管细胞都存在明显的自噬功能缺陷。最近的研究发现，ApoE^-/-小鼠晚期斑块巨噬细胞内观察到溶酶体膜通透性增加(lysosomalmembranepermeabilization，LMP)现象，体外研究发现巨噬细胞暴露于oxLDL或胆固醇结晶(CC)会引起溶酶体膜通透性增加和溶酶体功能紊乱(EmanuelR，etal.ArteriosclerThrombVascBiol2014，34:1942-1952.)

Bax属Bcl2蛋白家族。最新研究发现，在帕金森(parkinson)疾病模型中，神经细胞中激活的Bax从细胞浆转位至溶酶体膜上，在溶酶体膜上形成Bax孔道，至使LMP、溶酶体功能紊乱和自噬小体累积，加速PD疾病进展(BoveJ，etal.Autophagy2014，10:889-900)，此外在肿瘤及其他细胞模型中也发现，多种刺激因子如脂肪酸、棕榈酸脂(Palmitate)等导致的LMP依赖于Bax活性(LeeGH，etal.PLoSOne2014，9:e88017；HuaiJ，etal.JCellSci2013，126:4015-4025)。

类视黄醇X受体RXRα是核受体超家族的重要成员，通常通过与其他核受体如：Nur77、PPARs、LXRs、FXRs等形成异源二聚体或自身形成同源二聚体，通过转录下游基因表达发挥广泛生物学功能(LeviM，etal.ContribNephrol.2011；170:209-16)

近些年，发明人通过一些列的研究发现，在某些因素刺激下RXRα蛋白被诱导出核，并且定位到线粒体，通过与Bcl-2的相互作用，引起Bcl-2构象发生变化，Bax激活，促进细胞凋亡，且RXRα蛋白的细胞浆转位依赖于与Nur77的相互作用(KolluriSK，etal.CancerCell2008，14:285-298.；ChengZ，etal.EurHeartJ2011，32:2179-2188.；LiuJ，etal.CancerRes.2008，68:8871-8880)。

最近，我们的研究发现，非甾体抗炎药舒林酸(Sulindac)是RXRα的配体，且具有抑制RXRα与Nur77形成异源二聚体的作用。以舒林酸化学结构为母体开发的化合物K80003，具有更强的与RXRα蛋白结合能力(IC50＝2.4uM)，经过改造舒林酸可能增加心血管副作用的抑制COX-2的结构部分，抑制COX-2激活能力显著降低(IC50>1mM)，同样能够有效抑制RXRα/Nur77异源二聚体形成(ZhouH，etal.CancerCell2010，17:560-573.)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种舒林酸衍生物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用，所述的这种舒林酸衍生物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用提供了一种新的舒林酸衍生物用途。

本发明提供了一种舒林酸衍生物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

进一步的，所述的舒林酸衍生物为K80003，所述药物以类视黄醇X受体RXRα作为作用靶点，所述的K80003的结构式如下所示：

进一步的，所述药物用于促进巨噬细胞自噬流并抑制NFκB炎症信号通路。

进一步的，所述药物促进巨噬细胞自噬流依赖于类视黄醇X受体RXRα的表达。