[发明专利]5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的晶型I

说明书

本申请是申请号为201180011760.7，申请日为2011年3月1日，发明名称为“5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的晶型、含有它们的药物制剂以及所述晶型的生产方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及提供具有有利性质的5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的至少2种新颖晶型、含有它们的药物制剂以及生产它们的方法。

本发明尤其涉及提供用于医学目的的、具有免疫刺激和免疫抑制性质的5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的2种新颖晶型。

背景技术

长期以来，具有免疫调节作用的化学化合物是现有技术已知的。本发明的化合物（即5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐）也属于这些化合物，其例如从EP1203587A中已知，且具有下述基本结构（Na+未显示）：

上述基本结构也称作鲁米诺。从现有技术已知，5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮碱金属盐结晶为不同水合物形态的固体物质。在现有技术中，尤其描述了钠盐的二水合物（RU2113222C1）和钾盐的三水合物以及它们的混合形态（RU2211036C2）。

本领域已知，物质的晶型可以在它们的物理性质（诸如溶解性、溶解速率、稳定性等）方面存在差异（Haleblian和McCrone（1969）:JournalofPharmaceuticalSciences,58:911-929）。

这些性质可以影响活性成分的制药加工以及它的生物利用度，并从而影响生物效能（参见Griesser（2006）见：PolymorphismsinthePharmaceuticalIndustry.Hilfiker（编）211-234）。

对于药物生产重要的是，在整个生产过程中，原料是稳定的、不吸水的，且它的固体性能是可控制的。此外，具有活性成分长期储存性的化学稳定性和固相稳定性是非常重要的（参见Miller等人（2006）见：PolymorphismsinthePharmaceuticalIndustry.Hilfiker（编）385-403）。希望甚至在更长的储存时间中维持活性成分的物理性质。所述物理性质涉及例如活性成分的吸湿性、溶解性溶解性或初始溶解速率。

US6,489,326B1描述了一种生产用于医药目的的5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的方法，所述方法产生二水合物形态。该方法的缺点是，使用重金属催化剂，所述催化剂可能在产品中剩下残余物。具有残余物的产品具有致敏可能性，且通常被EMEA认为对于制药用途而言是危险的（参见GuidelineEMEA/CHMP/SWP/4446/2000）。

就制药加工和医药用途而言，非常重要的是生产方法，所述方法可靠地且可再现地能够生产所希望的晶型。当生产晶型时，应当考虑到，工艺参数的微小偏差已将造成产物的晶体结构的变化，并会因此最终导致不同的晶型或混合形态。由此改变的性质（例如由于不同溶解性改变的生物效能）可能导致整个批次的报废，经常根本不可能生产出希望的形态（参见Ulrich和Jones（2005）:NachrichtenausderChemie53:19-23）。除了活性成分的纯度和得到的可能的效能变化以外，由于晶型的可自由流动性或流速的减退可以以不利的方式影响制药加工的其它重要性质，例如压成片剂的能力。5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮碱金属盐属于氨基邻苯二甲酰肼类，且在现有技术中被描述为具有特殊的抗炎、抗氧化和解毒性能的免疫调节剂（参见US6,489,326B1;EP0617024,US5,512,573,US5,543,410A,US7,326,690B2）。

通常根据其作用，将免疫调节物质分成免疫抑制剂和免疫刺激剂（参见RoteListeServiceGmbH（2011）:www.rote-liste.de）。