[发明专利]3-取代-1-茚酮衍生物化合物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明属于药物化学和医药技术领域，涉及一种新型肿瘤坏死因子(TNF‑α)抑制剂，具体涉及小分子3‑芳基‑1‑茚酮衍生物TNF‑α抑制剂及其药用用途。本发明提供了如下式(1)所示的3‑取代‑1‑茚酮衍生物化合物：所制得的衍生物化合物经体外实验证实，对LPS刺激的巨噬细胞RAW264.7产生的肿瘤坏死因子(TNF‑α)有特异性的抑制作用；该衍生物可用于制备小分子治疗溃疡性结肠炎药物，以及用作小分子的TNF‑α抑制剂，治疗人体内由于TNF‑α升高介导的免疫炎症性疾病，包括：溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn's disease)、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病等。

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域，涉及一种新型肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，具体涉及小分子3-芳基-1-茚酮衍生物TNF-α抑制剂及其药用用途。

背景技术

研究公开了溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种肠道慢性非特异性炎症，表现为急性和反复发作性血性粘液性腹泻，可以持续数周至数月。据统计，溃疡性结肠炎的全球发病率约为6.3-24.3人/10万人/年，近几年出现大幅上升。UC的发病机制至今尚未清楚，研究表明其与遗传、免疫、感染和精神活动等因素相关。UC的反复发作可引起DNA损伤和粘膜细胞的微卫星不稳定性，进而导致结肠癌的发生，已有研究证实，UC患者发生结肠癌的风险显著高于正常人群。目前治疗溃疡性结肠炎的方法和药物有：①柳氮磺胺吡啶水杨酸制剂是主要治疗药物，如艾迪莎、美沙拉嗪等；②皮质类固醇常用药为强的松或地塞米松，但目前并不认为长期激素维持可防止复发；在急性发作期亦可用氢化考的松或地塞米松静脉滴注，以及每晚用氢化考的松加于生理盐水中作保留灌肠，在急性发作期应用激素治疗的价值是确定的，但在慢性期是否应持续使用激素则尚有分歧，由于其中存在有一定副作用，故多数意见不主张长期使用；③免疫抑制剂在溃疡性结肠炎中的价值尚属可疑；据Rosenberg等报道硫唑嘌呤在疾病恶化时并无控制疾病的作用，而在慢性病例中它却有助于减少皮质类固醇的使用；④中药治疗腹泻型溃疡性结肠炎可用中医中药治疗，效果尚理想；虽然上述药物的应用在一定程度上改善了UC患者的复发率，然而至今仍缺乏能够治愈UC的药物。因此，寻找在UC发病机制和病情进展中的关键分子和靶标，并在此基础上开发治疗UC的新方法和药物成为迫切需要解决的重大医学问题。

近十年来，依赖于基因技术的崛起，已经出现了靶向针对特定UC炎症介质的药物，亦逐步应用于临床。经美国食品及药物管理局(FDA)批准的新型抗TNF-α(肿瘤坏死因子)制剂，如infliximab(英夫利西单抗)、adalimumab(阿达木单抗)、golimuuab(戈利木单抗)等陆续上市，使患者的病情得到有效控制，生活质量得到明显改善。TNF-α抑制剂类药物目前已经成为一线的治疗药物，且在标准治疗无效和反应不足的中重度溃疡性结肠炎患者，取得了非常好的疗效，而且不易反弹复发；研究显示，此类TNF-α抑制剂于跨模型TNF-α(tmTNF-α)前体和可溶性TNF-α(sTNF-α,由tmTNF-α转化而来)结合，阻断了TNF-α分子与1型和2型TNF-α受体(TNFR1和TNFR2)以及可溶性TNF-α(sTNFR)的相互作用，中和了TNF-α介导的促炎细胞信号转导，抑制了炎性基因的表达；此外，TNF-α抑制剂类药物还显示出可以诱导合成TNF-α免疫细胞的凋亡，继而可减少合成TNF-α免疫细胞以及其他细胞对下游各种促炎细胞因子的合成；TNF-α抑制剂类药物的成功使用，对UC治疗方法的未来发展提供了新的更好的途径。但是，目前TNF-α抑制剂类药物主要为单抗，此类药物：①具有免疫原性，有诱导免疫反应的风险，并不适用于敏感体质患者；②需注射使用、价格昂贵，长期使用容易在体内形成抗体而失效，因此，开发口服的小分子的TNF-α抑制剂彻底治疗溃疡性结肠炎的药物将具有广阔的前景。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新型肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，具体涉及3-取代-1-茚酮衍生物及其作为先导化合物用于小分子治疗溃疡性结肠炎的药物。

发明内容