[发明专利]一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法

说明书

技术领域

本发明提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备和检测方法，所述的杂质化合物应用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析。属于分析化学领域，尤其涉及药物分析化学领域。

背景技术

醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate；化合物X；化学名：17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下：

醋酸乌利司他作为紧急避孕药已在欧洲和美国批准上市，用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药。紧急避孕被定义为防止无保护措施性行为导致的怀孕的治疗方法，是一种防止无保护措施的性行为导致的意外怀孕的重要方法。它是作为偶然、紧急时使用的一个备用措施。

醋酸乌利司他作为子宫肌瘤治疗药已在欧洲批准上市，用于术前治疗育龄妇女中度重度子宫肌瘤。子宫肌瘤(又称子宫平滑肌瘤)是良性的，单克隆的，激素-敏感的子宫平滑肌肿瘤。它是女性绝经前生殖道最常见肿瘤，据报道育龄女性20-40％患有这种肿瘤。子宫肌瘤经常无症状，但当出现症状时，最初的症状是严重的子宫出血，贫血，腹部受压，腹部疼痛，尿频加重和不育。尤其，严重的经血量减少是最常见的子宫肌瘤的症状。

现有技术CN102516345B公开了可工业化生产醋酸乌利司他的方法，是以易得的3,3-(亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到3,20-双缩酮化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酸化得到醋酸乌利司他(化合物X)(Scheme 1)。该方法合成路线短，共8步反应，而且反应条件温和，更容易进行，总收率约25-27％左右，且操作更简便，宜于产业化。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。

药物杂质检查分析方法应灵敏、专属。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离与检测。在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography；HPLC)、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography；GC)和毛细管电泳法(Capillary Electrophoresis；CE)。近年来，质谱技术在药物杂质分析方面应用日益广泛，气相色谱联用技术、液相色谱联用技术已经成为药物杂质分析的重要手段。

发明内容

为了更好地控制醋酸乌利司他原料药及其制剂的药物质量，本发明对原料药中的杂质进行研究，获得了相关杂质化合物，并提供其制备方法和检测方法。本发明所制备的杂质化合物，作为杂质对照品，可用于该醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明技术方案如下：

本发明提供一种化合物或其盐，所述化合物的结构如下式化合物F或者化合物K所示：