[发明专利]曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I，再与琥珀酸盐生成盐。本发明的制备方法，操作过程简单安全、无需特种设备，可以大幅降低二取代和伯胺取代异构体的杂质的含量，仅需要一次重结晶，得到的琥珀酸曲格列汀I’纯度即可大于99.5％，二取代和伯胺取代异构体的杂质均小于0.05％，其他所有杂质也均小于0.05％，制得的琥珀酸曲格列汀I’纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及曲格列汀和琥珀酸曲格列汀的制备方法。

背景技术

琥珀酸曲格列汀中文名称为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐，英文名称为2-({6-[(3(R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate)，化学文摘(CAS)号为1029877-94-8，是日本武田制药株式会社开发用于治疗II型糖尿病的新药，结构如式I’所示：

琥珀酸曲格列汀基于在日本开展的多项III期临床试验的疗效和安全性数据，于2015年3月26日在日本批准上市。该药的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性，是一种每周给药一次的新型二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4。通过抑制DP P-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。据了解，D PP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

琥珀酸曲格列汀是一个具有一个手性中心的化合物，现有技术条件下的已经公开报道的琥珀酸曲格列汀合成方法有专利文献US2009/0275750、CN101573351A以及中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页等报道。以上方法，最关键的步骤是由曲格列汀中间体II和曲格列汀中间体III所进行的亲核取代反应。

曲格列汀中间体II和曲格列汀中间体III进行的亲核取代反应，现有技术为专利文献US2009/0275750、CN101573351A所描述的方法，在碳酸氢钠存在下于甲醇中，在高压釜中高温(约100℃)反应，反应温度高，会产生大量二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V，这两个杂质在后续精制中较难去除，也是曲格列汀I以及琥珀酸曲格列汀I’中存在的主要杂质。另外，因对设备需求高、危险性大，在一般的原料药厂较难实现，所以迫切需要更改现有技术条件。现有技术的另一种方法(中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页)是将伯胺进行保护后再对接和脱除保护基，相比多两个步骤，并且在脱除保护基时，曲格列汀会降解产生新的杂质。因此我们需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行琥珀酸曲格列汀的制备，降低二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V的含量，并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中琥珀酸曲格列汀的制备方法操作复杂、生产设备要求高、收率不高、后处理过程繁琐、制得的产品杂质含量高、不容易提纯、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、收率高、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种曲格列汀I的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；