[发明专利]一种组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种组蛋白甲基化酶EZH2(enhancer of zeste homolog 2)抑制剂的中间体的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

组蛋白甲基化酶EZH2是PcG蛋白复合体的主要成份，是H3K27甲基化催化酶，它与组蛋白甲基化修饰有关，通过与其他PcG蛋白形成polycomb抑制复合物(PRC)而发挥转录抑制作用，在胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生中具有重要作用。EZH2具有DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶的调控作用，参与靶基因的转录抑制并促进细胞的增殖，且其参与的基因沉默机制与DNA甲基转移酶参与的基因沉默机制及组蛋白的乙酰化修饰存在交互作用。在肿瘤细胞中EZH2为一个专门高度沉默包括抑癌基因在内的一系列靶基因的转录抑制因子。EZH2可激活干细胞特异基因及调控很多抑癌基因如p16、p27和BRCA18。

EZH2在多种肿瘤组织中高表达，如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、大肠癌、肝细胞癌、淋巴瘤等，并发现EZH2表达增高与肿瘤的进展及预后相关。这就提示其可能成为一种新的肿瘤标志物，同时成为基因治疗的新靶点。其中，代表性的化合物CPI169的R型异构体具有较好的生物活性，能抑制PRC2的催化活性，IC₅₀<1nM，还能降低H3K27me3细胞水平，EC₅₀为70nM。

化合物I(结构如下式所示)与3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐通过常规缩合方法可制备EZH2抑制剂CPI169、CPI360及其类似化合物。

其中，Z为NH、NBoc、O、S、SO₂。对于化合物I的合成方法的报道较少，WO2014124418A1，WO2015010078A2，WO2015023915A1以及organic letters,2014(16),4114-4117中公开的方法(如下式所示)，均以I-6为起始原料制备化合物I，其中化合物I-3的制备需使用格氏试剂，反应体系要求苛刻，且产品手性选择性不高，需要通过进一步的拆分纯化以得到单一构型的化合物I-2，但纯化收率低，以(R)-叔丁基4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的纯化为例，通过与扁桃酸成盐再游离的方法进行单一手性化合物的富集，但纯化收率仅44％；由化合物I-2制备化合物I-1时，需要使用价格昂贵、不易得的钌或钯金属催化剂，使得化合物I的合成成本大大提高，且反应条件苛刻，需惰性气体条件下110℃搅拌12小时，反应结束后需要通过硅胶柱层析色谱分离方法对化合物I进行分离纯化，不利于工艺放大。

因此需要开发一种化合物I的新的合成方法，本专利给出的方法路线短、操作简单，收率高，ee值高、安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种下面通式(I)所述化合物的合成方法。

其中，Z为NH、NBoc、O、S、SO₂。

本发明所述化合物I的合成方法可以用以下流程表示：

其中，Z的定义如前。

更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：

1)步骤1：在有机溶剂中，化合物1通过还原得到化合物2；

所述还原剂可选自(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(R)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，(S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌-(±)-2,2'-二(二-对甲苯基膦)-1,1'-联萘，二氯化钌-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，硼氢化钠、硼氢化锂、四氢锂铝、钯/碳，氢氧化钯/碳，铂/碳，氧化铂，铂/三氧化二铝，二乙基苯胺硼烷，硼烷二甲硫醚中的一种或多种，优选(R)-MeCBS-硼烷二甲硫醚、(S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚。所述还原剂与化合物1的摩尔比为0.1～2:1。所述反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度为-10～35℃。

2)步骤2：化合物2与甲基磺酰氯在碱性条件下，得到化合物3；