[发明专利]一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradinehydrochloride)由法国施维雅公司研制，2006年在爱尔兰首 批上市，对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者具有明显疗 效，临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种 治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。其化学名称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0] 辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮 盐酸盐，结构式如下：

已有多篇文献和专利报道盐酸伊伐布雷定的制备方法。发明人在工艺路线选择研究实验 过程中发现，不管是根据已有文献和专利报道的制备方法还是自行研发的制备工艺，在最终 的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的杂质，其产生无法通过制备工艺的优化选择 而避免。而且，该杂质还具有热敏性，在随后的制剂稳定性实验中发现，随着考察时间增长， 该杂质含量逐渐增加，尤其是储存温度高于25℃时，该杂质含量明显增加，为制剂成品中含 量最大的杂质，对制剂产品的安全性具有潜在风险。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定杂质；

另一目的在于提供该盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法；

再一目的是提供该杂质在盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用。

上述目的是通过如下技术方案实现的：

一种盐酸伊伐布雷定杂质，具有如下所示化学结构Ⅰ，

所述盐酸伊伐布雷定杂质的制备方法，包括如下步骤：

具体为：

步骤A：起始物料Ⅱ在弱碱催化条件下与草酸在极性非质子性溶剂中反应生成中间体Ⅲ；

步骤B：起始物料Ⅳ在适当的溶剂中与N-乙基-3-卤代丙胺发生酰化反应生成中间体Ⅴ；

步骤C：中间体Ⅴ在适当的溶剂中进行羰基还原得到中间体Ⅵ；

步骤D：中间体Ⅲ在碱催化条件下在有机溶剂中与中间体Ⅵ反应生成中间体Ⅶ；

步骤E：中间体Ⅶ与氯化氢饱和溶液在非质子性溶剂中反应生成目标产物Ⅰ。

进一步地，步骤A中所述弱碱选自二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或N,N-羰基二咪唑；所述极性非质 子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤B所述适当的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯。

进一步地，步骤B所述N-乙基-3-卤代丙胺卤素原子为氟、氯、溴或碘。

进一步地，步骤C所述适当的溶剂为四氢呋喃。

进一步地，步骤C还原使用的还原剂为金属硼氢化物或金属氢化物，金属硼氢化物为硼 氢化钾或硼氢化钠，金属氢化物为四氢铝锂。

进一步地，步骤D所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或三乙 胺；所述有机溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,2-二甲 氧基乙烷。

进一步地，步骤E所述非质子性溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。

所述盐酸伊伐布雷定杂质在盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质可以用于盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制， 保证临床使用产品的安全性和有效性。本发明提供的用于制备该盐酸伊伐布雷定杂质的方法 操作简单，反应条件温和，能够得到高纯度的盐酸伊伐布雷定杂质。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1：中间体Ⅲ的制备

在500mL乙腈中，加入起始物料Ⅱ50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二环己基碳 二亚胺138g(0.67mol)，搅拌反应3h。反应结束后，过滤，减压蒸干滤液，残留物用乙酸 异丙酯重结晶，得到类白色固体52g，即中间体Ⅲ，收率75％。

实施例2：中间体Ⅲ的制备