[发明专利]二氢呋喃并色满酮衍生物及其制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮衍生物的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

苯并吡喃酮类化合物在自然界分布广泛，其基本结构或类似物在许多生物的次生代谢产物中都能找到，说明这种结构对于有机体的生命活动具有至关重要的作用。近年来，许多课题组都经分离或合成手段得到了苯并吡喃酮的衍生物，同时也针对该类化合物进行了广泛的生物活性测试。Pal Perjési等[Eur.J.Med.Chem.，2008，43：839-845]设计合成了12种3-苯亚甲基-4-色满酮类衍生物，其中化合物A1对人肿瘤细胞株Molt4/C8和CEM的平均IC₅₀值分别为5.22μM和4.81μM，显示其具有较强的抗癌活性，且对人体正常细胞具有较低的毒性，小鼠体内测试表明该类化合物优先杀死恶性肿瘤细胞，具有良好的体内相容性。

Alipour等[Daru.J.Pharm.Sci.，2014，22：41]以间苯二酚作为原料合成了一系列3-亚苄基取代的6，7-二氧亚甲基-4-色满酮，并测试了其对三种不同乳腺癌细胞MCF-7、T47D和MDA-MB-231的抑制活性。结果表明化合物A2表现出了对三种癌细胞良好的抑制活性(IC₅₀≤9.3μg/mL)。

除抗癌活性外，许多苯并吡喃酮类化合物还被证实具有抗氧化活性，Vidavalur Siddaiah等[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17：1288-1290]合成了一系列4-色满酮类似物，其中四羟基取代产物A3具有优异的NBT过氧化抑制活性和DPPH自由基清除活性，其IC₅₀值分别为8.5μM和4.5μM，高于阳性对照组维生素C和BHA。

苯并吡喃酮类化合物还具有单胺氧化酶(MOA)抑制活性，Nicoletta Desideri等[J.Med.Chem.，2011，54：2155–2164]设计合成了一系列3-苯亚甲基-色满-4-酮类化合物，其中化合物A4和A5对hMAO-B具有优于阳性对照物selegiline的抑制活性。

2013年，Roy等[Eur.J.Med.Chem.，2013，66：499-507]从间苯二酚出发合成设计了一系列4-色满酮类化合物作为外排泵抑制对结核杆菌具有较好的抑制活性，其中化合物A6～A8最低抑菌浓度小于阳性对照物维拉帕米。

Lee W S等[Biol.Pharm.Bull.，2012，35(5)：786-790]从一种苏木科Caesalpinia中提取分离得到12种多羟基苯并吡喃酮类化合物。通过化学发光检测法测试了12种化合物的神经氨酸酶(NA)抑制活性，其中化合物A9对流感病毒H₁N₁、H₃N₂、H₉N₂三种亚型神经氨酸酶具有较好的抑制活性，IC₅₀值分别为0.7μM、1.1μM、1.0μM。

Ryu等[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19(17)：4912-4915]研究发现了一系列苯并(二氢)吡喃酮类化合物，其中化合物A10具有纳摩尔级的抗流感活性(IC₅₀＝380nM)，而且研究表明它在动力学上属于非竞争性抑制剂，故其作用机制可能与现有的抗流感药物不同，有望开发成对现有药物耐药病毒株强有效的神经氨酸酶抑制剂，因此对化合物A10的结构进行改造可能发现强有效的神经氨酸酶抑制剂。Dao等[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，21(1)：294-298]从甘草中分离出一种α，β不饱和酮化合物A11，它与奥司他韦联用时，可显著增强奥司他韦对H1N1(H274Y)型流感病毒的抑制活性。研究结果间接的表明它抗流感的作用机制与奥司他韦不同，因此它具有对抗耐奥司他韦流感病毒的潜力。

2012年，胡艾希等[CN 102399229B，2013-9-4]报道了一类含苯并吡喃和苯并呋喃环N-酰基吡唑鱼藤酚A12及其制备方法与应用，优选N-氯乙酰基吡唑鱼藤酚在反应系统中检测浓度为40ug/ml，其对神经氨酸酶的抑制率为40％。

发明内容