[发明专利]一种氢化可的松双相缓释片剂组合物

说明书

本发明涉及一种氢化可的松双相缓释片剂组合物，其特征在于氢化可的松被包含于延长释放片剂核心内和所述片剂核心上的立即释放包衣内，所述延长释放片剂核心，按延长释放片剂核心的重量百分比计算，包含的聚乙烯吡咯烷酮0.5～1％；卡波姆10～30.2％；聚氧乙烯200k 8～20.2％；聚氧乙烯7000k 10.1～30.1％；微晶纤维素20.1～35.2％；预胶化淀粉占5.3～16.6％；胶态二氧化硅占1～2％；硬脂酸镁占1～2％；存在于所述延长释放片剂核心中的氢化可的松的量为氢化可的松总重量的80％到74％。

技术领域

本发明涉及一种糖皮质激素双相缓释组合物，尤其涉及一种氢化可的松双相缓释片剂组合物。

背景技术

皮质醇是人类主要的糖皮质激素，占全部糖皮质激素的95％，正常情况下产生速度是10mg/d，约合氢化可的松20～30mg/d，血清皮质醇浓度在8am时达到高峰约160μg/L，在4pm到达低谷约40μg/L。皮质醇作用包括调节碳水化合物/蛋白和脂肪代谢，抗炎和免疫抑制作用，维持心血管的完整性和血糖水平等。由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分肾上腺组织，出现种种皮质激素不足的表现，称肾上腺皮质功能减退症(Adrenalcortical Insufficiency)。肾上腺皮质功能减退症可采用糖皮质激素替代治疗，通常采用氢化可的松或可的松口服，模拟人体激素分泌昼夜节律。

糖皮质激素替代疗法中的标准疗法包括每天三次施用，例如剂量为5-20mg的氢化可的松，每天总剂量为15-60mg的氢化可的松。所施用的准确剂量通常以各个医师自身经验为基础从低剂量糖皮质激素起始并且根据患者的主观反应判断。如果受治疗者显示出缺乏响应(在糖皮质激素缺乏的例子中)则逐渐增加剂量或如果接受治疗者显示出糖皮质激素过量的症状则减少剂量。

2011年ViroPharm公司(原DuoCort公司)在欧洲上市了氢化可的松双相缓释片，商品名该氢化可的松双相缓释片外层为快速释放，晨起服药后可以较快的达到生理第一个高峰，内层为缓释释放，可以更加符合人体生理状态下糖皮质激素浓度变化，同时可以满足患者一天服药一次的需求。

原研专利申请CN200580011862、CN201210499801、CN201080016169.6和CN201180025139中公开了氢化可的松双相缓释制剂组合物的处方和制备工艺。参考欧盟上市氢化可的松双相释放片说明书所列成分以及原研专利CN201080016169和CN201180025139所列处方进行原辅料相容性试验。将所有辅料(羟丙甲纤维素K 100cP、羟丙甲纤维素K 4000cP、微晶纤维素、预胶化淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、II)分别与氢化可的松以一定比例混合，在60℃高温、92.5％RH放置30天，在光照照度5000Lux·hr，总照度1.2×10⁶Lux的条件下放置10天，检查有关物质。结果发现羟丙甲纤维素K 100cP和羟丙甲纤维素K 4000cP与氢化可的松的混合物在上述条件下放置过程中，有关物质增长较快。同时参照原研专利CN201080016169和CN201180025139中的实施例的处方以及工艺制备氢化可的松双相缓释片(详见对照实施例1)并购买了市售原研品，均进行影响因素考察试验，结果发现两组样品的有关物质增长均较多，同时5天、10天、30天的溶出曲线与0时的f₂值变化也较大。

原研专利CN201080016169中介绍采用粉末直接压片实现氢化可的松双相释放，因此对辅料和工艺要求较高，例如：选择合适的能够满足直接压片要求的辅料、片剂重量差异较大、含量均匀度难满足要求、溶出度问题尤其是与原研药体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)很难达到。