[发明专利]吡啶骈[3;4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途

说明书

本发明公开了吡啶骈[3,4‑b]吲哚脲类化合物，具体是在吡啶骈[3,4‑b]吲哚的9‑位有取代，且连接桥为脲类结构。本发明还公开了所述化合物的制备方法和作为IDO抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

技术领域

本发明涉及吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物，还涉及其制备方法和作为IDO抑制剂的用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。

IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。

因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。

除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。

发明内容

为解决上述问题，本发明主要提供了一类新型的IDO抑制剂类药物，它们均是吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物。具体是在吡啶骈[3,4-b]吲哚的9-位有取代，且连接桥为脲类结构。

本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-SO₃H或-SO₂NH₂；

X表示碳或者氮；

n表示0或1。

在本发明具体的一种具体实施方式中，当X选自氮时，为3-吡啶基。

进一步地，A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自-COOH或酯基-COOR，R选自C1～4的烷基。

更进一步地，所述取代基的数量为1或2。

进一步地，其特征在于：n选自0。

进一步地，其特征在于：A表示上的至少一个-COOH取代。

进一步地，所述化合物的结构为如下结构之一：

本发明还提供了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：

(1)

以(叔丁氧羰基)氨基乙醇和对甲苯磺酰氯为原料制备得到化合物2；

(2)