[发明专利]一种降血脂药物依泽替米贝及其关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种化合物2的制备方法，其主要特征在于利用化合物2和2’(内酰胺开环杂质)的碱性差异，通过准确控制母液pH值将产品化合物2提纯，使杂质化合物2’以盐的形式残留母液中。

2.如权利要求1 所述的化合物2的制备方法，其特征在于选用的碱为无机碱、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的混合物，最优选为氢氧化钠。

3.如权利要求1 所述的化合物2的制备方法，其特征在于控制母液的pH值为7～ 10，最优选为pH值7～8。

4.一种化合物4的制备方法，其主要特征在于首先将化合物2在催化量的DMF作用下与氯化亚砜或草酰氯进行酰化，得到化合物3，然后将化合物3在氯化锌和催化剂存在下在惰性溶剂中和溴化对氟苯基镁偶联得到化合物4。

5.

如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于化合物3不经分离，只是将化合物3的母液进行直接偶联反应。

6.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物3时选用的酰化试剂为氯化亚砜或草酰氯，优选草酰氯。

7.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物3时酰化温度为0~50℃，优选0~5℃。

8.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物3时选用溶剂为惰性溶剂二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯及其混合物，优选四氢呋喃。

9.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物4时选用的催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯，优选双三苯基膦二氯化钯。

10.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物4时选用的催化剂为双三苯基膦二氯化钯，催化剂用量为化合物2重量的0.5%-2%。

11.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物4时选用溶剂为惰性溶剂二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯及其混合物，优选四氢呋喃。

12.如权利要求4 所述的化合物4的制备方法，其特征在于制备化合物4时去除微量的残留钯可选用活性炭、硅胶或三氯化铝进行吸附，优选活性炭。

13.一种制备化合物5依泽替米贝的方法，其主要特征在于化合物4与还原剂硼烷二甲硫醚在催化量的三氟乙酸酐存在下于惰性溶剂中对化合物4中羰基进行不对称还原，高选择性地得到高纯度化合物依泽替米贝。

14.如权利要求12 所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于反应溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷，氯仿，二氯甲烷、甲苯或二甲苯中一种或几种混合物，优选为二氯甲烷或四氢呋喃。