[发明专利]一种降血脂药物依泽替米贝及其关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成条件优化的依泽替米贝( 式I) 的制备方法，以及关键中间体的制备方法。

背景技术

Ezetimibe是由默克(Merck)和先灵葆雅(Schering-Plough)公司共同开发的一种新型的抑制胆固醇吸收的降血脂药物。其化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。依泽替米贝属于β-内酰胺族化合物，是成功开发的第一个单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂。

依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。依泽替米贝能够通过抑制小肠刷状缘TC吸收而降低血TC，它本身也具有微弱的调血脂作用。口服吸收后，与葡萄糖醛酸相结合生成活性物质-依泽替米贝-葡萄糖醛酸，经胆汁和肾排泄。口服后在4~12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4~5.8mg/ml，生物利用度在35%~60%之间，t_l/2约为22h。依泽替米贝及依泽替米贝-葡萄糖醛酸与血浆蛋白结合率高于90%。

依泽替米贝于2002年11月在德国首次上市，同期在美国、瑞士、英国、瑞典上市。2003年世界市场主要降脂(降胆固醇)产品市场规模报告显示依泽替米贝/辛伐他汀2003年的全球销售额为4.71亿美元。Inegy(依泽替米贝/辛伐他汀)已于2004年获德国政府批准用于高脂血症的治疗。Inegy也是全球首个获批的具有阻断肝脏胆固醇合成和抑制小肠胆固醇吸收双重机制的降脂药物。依泽替米贝由于良好的药效和较低的副作用，越来越受人们的关注，市场前景广阔。

研究证实，依泽替米贝是有效的胆固醇吸收抑制剂，尤其是和他汀类降脂药物联用效果更佳。依泽替米贝与他汀类联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依泽替米贝与他汀类及其他常用口服药物没有潜在的药代动力学/药效学方面的相互作用，依泽替米贝单独给药或与他汀类药物联合给药耐受性均良好，不良事件发生率与安慰剂相似。依泽替米贝与他汀类药物合用的优势在于显著增强调血脂作用，合用安全性更高，并可减少高剂量用药所致横纹肌溶解以及肝脏毒性和肌肉疼痛的风险。这给很多由于不能耐受高剂量他汀类而不能达到预期血脂目标的脂质失调病人提供了希望。

依泽替米贝的制备方法首先公开于美国专利US 5767115，其路线如下：

该公开的制备方法包括： 戊二酸在甲醇作用下发生开环酯化反应制得戊二酸单甲酯，戊二酸单甲酯与(4S)-4-苯基-恶唑烷酮发生酸胺化反应，制得(4S)-3-(4-甲酸甲酰基-1-氧代丁基)-4-苯基-2-恶唑烷酮，其在四氯化钛、四异丙醇钛和DIPEA共同作用下和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺反发生缩合反应生成(6)，，再由BSA/TBAF(四丁基氟化胺)作用闭环得到(7)，再由LiOH水解得到(8)，(8)经草酰氯酰氯化生成(9)，(9)经氟苯基溴化镁在ZnC1₂和Pd(PPh₃)₄作用下得到(10)，再经CBS/BH₃不对称还原羰基，Pd/C脱除苄基得到依泽替米贝，该专利公开的方法中多个关键中间体均需要使用柱层析纯化，增加了工业化生产的难度和成本，并且最后一步采用钯碳脱去苄基时，苯环上的氟容易被脱去，从而产生杂质。采用钯碳还原最后产品中有残留重金属钯的风险。综上所述缺点，因此此路线不适合工业化生产.

本发明基于专利US5767115 的工艺路线基础之上，对其进行改进，优化得到了一种适合工业化生产的合成方法，具有操作简便，反应条件温和，中间体不对称还原构型的选择性较高，反应步骤短，中间体质量高，生产成本低，产品质量符合ICH 指南中对原料药的质量要求等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成条件优化的依泽替米贝的制备方法，本发明的方法中，提供了一种通过准确控pH值制备高纯度中间体化合物2 的简便方法，提供了一种关键中间体化合物4在合适溶剂中通过偶联反应的制备方法；通过采用双三苯基膦二氯化钯作为偶联催化剂，并且采用活性炭吸附残留的钯，使成品依泽替米贝钯含量控制在5ppm以下；在不对称还原制备中间体化合物5的过程中，我们在手性催化剂和硼烷二甲硫醚还原剂配合的基础上，通过添加催化量的三氟乙酸酐，明显减少了其非对映体的含量。本发明的合成路线如下所示：