[发明专利]非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种良性前列腺增生的药物合成方法。特别涉及非那雄胺和度他雄胺的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

非那雄胺(Finasteride)，商品名保列治(Proscar)，保发止(Propecia)是治疗老年良性前列腺增生(BPH)和男性脱发的有效药物。该类疾病的发病与双氢睾酮(DHT)有着紧密的联系。非那雄胺作为II型5α还原酶抑制剂，能有效抑制睾酮向双氢睾酮的转换。度他雄胺(Dutasteride)，商品名Avodart，由GSK开发，有着类似的治疗效果，但使用剂量较小。

由孕烯醇酮为原料生产非那雄胺和度他雄胺的工艺经几十年的发展已相当成熟。以更便宜易得的4-雄烯二酮(4-AD)为原料的工艺目前也在开发中。无论哪种方法和工艺路线，目标分子中1，2位双键的形成是最为关键的，因为这一过程通常出现在整个合成工艺中的最后一两步，直接影响到最终原料药的总收率和质量。目前最为有效的工业生产方法是在N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)作用下，使用2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)对双氢非那雄胺(F9)氧化脱氢形成1，2位双键(J.Amer.Chem.Soc.，1988，3318；EP0298652A2)：

该方法中使用的试剂DDQ以及反应后被还原成的2，3-二氯-5，6-二氰对苯二酚(DDQ-H₂)有较高的毒性，而且很容易残留在产品中造成产品显淡黄色。通过一般的活性碳或重结晶处理也很难除去。另一方面BSTFA价格较贵，反应后产生的含氟废液和废水也造成溶剂回收和废水处理困难。精制产品收率在70-75％。

其他的方法还包括：

(一)苯亚硒酸酐氧化法(J.Med.Chem.，1984，1690；WO2005075497A)：该方法使用有毒试剂苯亚硒酸酐，溶剂为对环境有污染的氯苯。产品需要通过柱层析分离纯化，收率低(62％)，不利于工业化生产。

(二)F9苯硫醚氧化法(WO2008101308A)：该方法使用较贵的试剂双三甲基硅基氨基锂，二苯硫醚在低温无水无氧苛刻条件下进行。两步反应总收率只有60％。

(三)F9碘代消除法(J.Org.Chem.，1993，3384；EP0473225A2；CN101486753A)：

该方法是先在三甲基氯硅烷催化下合成双氢非那雄胺碘代物(F9-I)，再用大体积强碱消除碘化氢形成1，2位双键。所得到的非那雄胺产品杂质含量很高，精制后两步反应得率在70％左右。

(四)F9碘代氧化消除法(WO200500767A；CN104004050A)：

该方法使用间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸氧化碘代物，确实能够得到相当高纯度的产品。按照欧洲药典(EP)非那雄胺三个杂质(A，B和C)的含量都可以控制在0.1％以下。

实际情况是该方法得到的产品中带来了新的未知杂质，按照未知杂质含量必须低于0.1％的原则，所得产品需要进一步的精制。非那雄胺由于结构上的原因，很容易发生与结构相似杂质共结晶现象(Org.ProcessRes.Dev.，2013，599)，通过溶剂析晶的纯化方法容易造成大量产品的损失。国际专利WO200500767A中两步总收率76％。由于反应中氧化试剂的使用当量相当大，而间氯过氧苯甲酸又很贵，生产成本相当高。过氧乙酸的价格比较低，但是过氧乙酸是易爆品，大规模生产有安全隐患问题。同时在这两篇专利中，溶剂四氢呋喃对于反应原料碘代物并不是一个很好的溶剂，饱和NaHCO₃水溶液的加入使得碘代物的溶解度进一步降低，反应是在非均相体系中进行，反应时间长，原料难以充分转化，造成最终产品的质量下降和精制困难，这个问题在放大反应规模时更突出。因此需要开发一种成本低，操作方便，产率高，纯度好，更为安全环保的工艺。

发明内容

针对以上几个工艺存在的不足，我们开发以过硫酸氢钾复合盐(Oxone)氧化双氢非那雄胺碘代物(F9-I)，高产率，高纯度得到非那雄胺。反应操作简便，原料价廉易得。特别是过硫酸氢钾复合盐的无毒，稳定和易操作性更适合大规模工业化生产。反应的选择性也相当高，未知杂质含量都符合欧洲药典(EP)标准(＜0.1％)，未检测出已知杂质B和C。杂质A的含量也可以控制在0.1％以下(EP，＜0.3％)。