[发明专利]一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂及其制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂其主要存在灭菌过程中溶液 pH变化较大、灭菌过程易引起杂质增大、产品稳定性不好易氧化、储存过程中易结晶等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、产品不易氧化的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂。

本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、乙二胺四乙酸的一种或多种。

发明人在研究过程中发现，选择适宜的附加剂种类、特定的原辅料用量配比关系、制备过程中特定的pH调节剂以及溶液特定的pH值、配合特定的灭菌工艺步骤，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂灭菌过程中总杂质增加较小、溶液pH值变化较小，成品具有良好稳定性，储存过程中不会结晶，储存过程中产品不易被氧化，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，其特征在于：它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、维生素C、乙二胺四乙酸为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺62％～72％，丙二醇13％～22％，卵磷脂9％～15％，维生素C 3％～6％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述浓配步骤为向配料罐中加入2/3处方量的灭菌注射用水，加入处方量的原辅料，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.5～7.0，加入质量分数为0.1％～0.3％的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方，经中间品检验合格，即可；所述灭菌步骤为将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却 至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成。