[发明专利]化合物、毒蕈碱M受体拮抗剂、组合物及应用

说明书

本发明公开了一种茄科植物中分离的含饱和氮杂环的咖啡酸衍生物，或其药学可接受的盐，本发明提供的化合物为毒蕈碱M受体拮抗剂，可用于痉挛、心绞痛、胆绞痛、肾绞痛、内脏痉挛等疾病的治疗。本发明通过采用无标记细胞靶点药理学技术，量效关系研究显示该化合物剂量依赖性地拮抗乙酰胆碱引起的DMR响应信号，表明此化合物具有较强的毒蕈碱M受体拮抗活性。相对于已知的M受体拮抗剂阿托品、东莨菪碱等，本发明提供的化合物结构差别很大，预期可以改善对于肌肉腺体和神经系统的选择性。目前研究表明毒蕈碱M受体与痉挛、镇痛、镇静、精神分裂症等疾病相关，据此可为相关疾病提供作用靶点明确的高效新配体。

技术领域

本发明属于天然药物活性成分作用机制的发现及应用领域，涉及一种含饱和氮杂环的咖啡酸衍生物，及其在解痉药物中的作用机制及其用途。

背景技术

唐古特山莨菪Anisodus tanguticus为茄科山莨菪属的植物，是中国的特有植物，藏语称“唐川那保”。分布在中国大陆的甘肃、西藏、云南、青海等地，生长于海拔2,800米至4,200米的地区，一般生长在山坡及草坡阳处，目前尚未由人工引种栽培。作为传统的藏药，藏医用唐古特山莨菪及种子入药，具有麻醉镇痛的作用[1]。关于唐古特山莨菪的化学成分研究鲜有报道，多是托品烷类生物碱如莨菪碱、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱[2]，而唐古特山莨菪中一直以来广为人知的药用成分也是托品烷类生物碱，1960年祝寿河等用该药材中托品烷类生物碱改善微循环障碍，挽救了大量脑膜炎儿童的生命；山莨菪碱使暴发型流脑的病死率由过去的50％以上降至10％左右[3]。

痉挛是临床上常见的疾病，是指肌肉突然做不随意挛缩，俗称抽筋，会令患者突感剧痛，肌肉动作不协调，常见小腿、大腿、手、足、膀胱等痉挛。绞痛在医学上指痉挛性的剧烈疼痛并伴有闷塞的感觉，尤指胸部闷塞性疼痛(心绞痛)，临床常见内脏绞痛(腹绞痛)、心绞痛、肾绞痛、胆绞痛等。痉挛和绞痛多是由肌肉的不正常收缩引起[4]。

毒蕈碱M受体与腺体和平滑肌的收缩和舒张有关，M受体的拮抗剂有舒张平滑肌的作用，临床可用于解痉[5]。如临床用解痉药阿托品，为托品烷类生物碱，用药历史已久，其解痉作用机制即是M受体拮抗作用。然而阿托品由于对腺体、平滑肌、神经系统均有作用，因此在治疗疾病的同时有多种副作用，相对于此，不同结构的M受体拮抗剂的发现，尤其是本身是新化合物的，可能有更小的副作用。本专利即公开了一种新化合物，为含饱和氮杂环的咖啡酸衍生物，研究结果表明该化合物有很好的M受体拮抗活性，预示着可能作为一种副作用更小的解痉药物应用于临床。

我们应用高效液相色谱制备色谱系统，选用适合生物碱分离的反相模式[6]和离子交换模式[7,8]，对于唐古特山莨菪中的生物碱进行制备，得到一种新化合物，为含饱和氮杂环的咖啡酸衍生物。前期研究中我们采用无标记细胞靶点药理学技术建立了毒蕈碱M受体拮抗剂的筛选模型，并应用该模型筛选了唐古特山莨菪中的生物碱一维馏分对毒蕈碱M受体的拮抗活性。本发明用已经建立的M受体拮抗剂的筛选模型进行化合物的筛选，发现此新化合物对于M受体有很好的拮抗作用，而此类化合物还没有明确报道的作用靶点，这就为这类化合物的临床应用前景提供了一个新的开发方向。

参考文献：

[1]王环，沈建伟，张晓峰.山莨菪中4种生物碱含量与海拔关系的研究.中国中药杂志,2002,27(2):151-152

[2]张晓峰等.山莨菪植物体内4种莨菪烷类生物碱含量的变化.西北植物学报,2002,22(3):630-634

[3]祝寿河等.山莨菪碱在暴发型流脑综合治疗中的作用及机理的探讨.中国中西医结合研究会微循环专业委员会第一次学术会,1987.

[4]张翠平.浅析抗胆碱能药物在急性胆绞痛治疗中的作用.中国保健营养,2013,23(6):3277.

[5]史一鸣,钮因尧,陆阳.M受体及相关选择性药物研究进展.国际药学研究杂志,2009,36(5):355-361.