[发明专利]一种西他沙星的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种西他沙星的合成方法。

背景领域

西他沙星（sitafloxacin hydrate）化学名为7-[(7S)-7- 氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，具有杀菌作用，用于治疗严重难治性感染性疾病。西他沙星能抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，对该两种酶的抑制作用较其他喹诺酮类强。 此外，西他沙星对喹诺酮类耐药菌的酶也显示了强抑制作用。由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星在治疗真菌感染方面也有潜力。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。

现有文献报道如EP0341493、US5587386中提到西他沙星的合成路线有多条，这些合成路线在实际生产中，收率普遍较低。在后续质量研究过程中发现，现有技术中的合成方法所得的西他沙星中的存在一定的以下异构体：

西他沙星（SRS）

SSR-异构体（DU-6856）

RRS-异构体（DU-6857）

异构体-RSR

这些异构体的结构与极性与西他沙星极其相近，在进一步精制过程中不易除去，从而对西他沙星制剂的安全性产生直接影响。

发明内容：

鉴于上述现有技术中问题，本发明提供一种高产率，高纯度的西他沙星的制备方法。该方法具体步骤如下：

1）向反应容器中加入三氟乙酸、三氯甲烷，降温至0～5℃，加入原料I的苯甲醚溶液，控温0℃～5℃，搅拌0.5-2h，升温至25～30℃，搅拌0.5-1h，减压浓缩至干，残留物中加入碱液调节pH至11-12，用有机溶剂萃取，取有机层；水相继续用盐酸调节pH至6.5-7.5，用相同有机溶剂萃取，取有机相。合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏滤液得西他沙星粗品。

2）向步骤1）中所得西他沙星粗品中加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏出10-50%体积的溶剂，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥得西他沙星。

所述的原料I与三氟乙酸的质量(g)体积(L)比为60-300:1；

所述的三氟乙酸与三氯甲烷的体积之比为10-20:1；

所述的原料I苯甲醚溶液的浓度不限，优选为0.01mol/L至饱和溶液；

所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液中的一种；碱液的浓度优选为0.1-1mol/L；

所述的有机溶剂为三氯甲烷、正己烷、正庚烷中的一种，优选为三氯甲烷；有机溶剂每次用量为相应水相体积的20-100%；

所述原料I与步骤2）中的水、氨水、乙醇的质量(kg)体积(L)比为1:10-30:0.2-3:10-30。

与传统方法相比，本发明的技术方案具有以下进步性：

1）本发明技术方案所得西他沙星产率高，可达90%以上，纯度可达99%以上（HPLC检测：外标法，色谱条件：流动相：0.5%磷酸（用三乙胺调节pH2.5）:乙腈＝80：20；色谱柱： C8 150*4.6mm；检测波长：295nm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min），符合制剂用质量标准。

2）本发明技术方案所得西他沙星中的SSR、RRS及RSR异构体含量低，均低于0.1%，符合ICH的相关规定，可直接进行制剂生产。

具体实施方式：

以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。