[发明专利]氨基糖类化合物、及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了如式I所示氨基糖类化合物，并公开了该类氨基糖化合物的制备方法，以及使用该类氨基糖化合物制备式A所示化合物的用途。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一类氨基糖类化合物和该氨基糖类化合物的制备方法，以及使用该氨基糖类化合物制备用于治疗2型糖尿病药物的用途。

背景技术

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体重减轻。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。

伏格列波糖是最早由日本武田公司开发的口服降血糖药，1994年首次以商品名Basen在日本上市。随后，于1999年在中国上市，是继阿卡波糖的又一种新的α-葡萄糖苷酶抑制剂。口服后可以在碳水化合物消化的最后一步抑制双糖降解为单糖，使D-葡萄糖的形成减少，从而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治疗糖尿病，尤其是治疗2型糖尿病。与阿卡波糖相比较而言，伏格列波糖有一系列的优势：首先，伏格列波糖活性高，用药剂量小，而且对α-葡萄糖苷酶的选择性较高，肠道副作用较低；其次，它的作用机理是延缓葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平稳，不刺激胰岛素的分泌，因此餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象；且单独使用或和其他降糖药物联合使用同样有效，联合用药时还能使服药与降糖作用更加同步。

伏格列波糖(式A)的合成通常有两种方式：一是由葡萄糖经过十几步化学反应制备得到，收率低，所用危险性化工原料多，污染大，收率低，很难工业化生产(见合成路线1)。

二是由发酵法制备得到井冈霉烯胺(式IIa化合物)，再经过五步化学合成，以59％总收率制备得到伏格列波糖(见合成路线2)。该方法虽然路线相对较短，但其不足之处在于：操作繁琐，副产物较多；使用高危试剂，比如氯甲酸苄酯、溴等，工业化生产也有比较大的难度。

中国专利CN1683320(见合成路线3)，将井冈霉烯胺乙酰化保护后，选择性环氧化再脱除乙酰基保护，以54％收率制得井冈霉醇胺。Ji等人(Tetrahedron 69(2013)7031-7037)采用该环氧化合成策略，进行环氧还原开环反应时，未能有效直接制备井冈霉醇胺，而是采用将乙酰化保护的井冈霉烯胺，经环氧化、溴化开环还原脱溴，再脱保护间接制备得到井冈霉醇胺，最后与1,3-二羟基丙酮发生还原胺化反应，以总收率61％制得伏格列波糖(见合成路线4)。上述合成方法，均需对羟基进行保护和脱保护，步骤长，操作繁琐，成本高，且后者合成步骤没有缩短，反而在开环步骤中需要溴化开环和还原脱溴两步反应才能进行，因此，步骤没有得到简化，依然很难放大生产。

因此，本领域特别需要将合成路线简化，缩短合成步骤，降低成本，去除不必要的高危试剂，以便能够工业化放大生产制备高纯度的伏格列波糖。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种如式I所示化合物。

其中R₁为H或-CH(CH₂OH)₂。

具体的，当R₁为H，所述化合物为式Ia，其化学名称为(1S,2S,3R,4S,5R,6R)-5-氨基-1-羟甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2,3,4-三醇。