[发明专利]一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于赤藓醇微生物制备(S )-3-羟基四氢呋喃的方法。

背景技术：

(S)-3-羟基四氢呋喃是用于合成抗艾滋病药物安普那韦的一个重要 的中间体，在精细有机化工中也可用于合成农药，在引入(S)-3-羟基四 氢呋喃基团后，可明显提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性。

目前，针对(S)-3-羟基四氢呋喃的合成的一些报道已经在国内出现 ，如可以通过二氢呋喃的不对称硼氢化或氢硅化，4-氯-3-羰基丁酸酯的 不对称氢化-还原-分子内醚化，3-羟基四氢呋喃消旋体的酶拆分法等，但 是制备产物的光学纯度欠佳。此外还有基于苹果酸的还原-分子内醚化合 成制备(S)-3-羟基四氢呋喃，或者将L-苹果酸的仲羟基用脂溶性基团保 护起来实现合成，但是其步骤多，不利于工艺生产推广使用。

中国专利CN 102071231B(公开日2011.5.25)公开的一种微生物转化制备S-(+)-3- 羟基四氢呋喃的方法，在磷酸盐缓冲液中，以3-酮基四氢呋喃为底物，以 含酶菌体细胞为生物催化剂，经转化反应分离纯化得到S-(+)-3-羟基四 氢呋喃。该方法操作简便，成本低，收率高，反应条件温和，环境友好， 易于大规模工业化生产。中国专利CN 104961711A(公开日2015.10.07)公开的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)- 3-羟基四氢呋喃的制备方法，以(S)-肉碱或者(R)-肉碱为原料，在还 原剂和有机溶剂中进行还原反应得到(S)或(R)-2,4-二羟基-N,N,N-三 甲基丁胺碱，然后在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应 ，得到(S)或(R)-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，最后在极性 溶剂中，加入碱，加热，关环反应得到(S)或(R)-3-羟基四氢呋喃。 该方法成本低，工艺简便，收率高，反应步骤短，周期短，污染小，适合 工业化生产。

由上述现有技术可知，采用微生物剂作为原料制备(R)-3-羟基四氢 呋喃与传统的化学合成方法相比，具有成本低，反应步骤短，收率高，周 期短，污染小的特点，适合于工业化生产。然而目前基于微生物剂制备( R)-3-羟基四氢呋喃的工艺还不成熟，选择范围也不多，急需发展多种微 生物原料制备(R)-3-羟基四氢呋喃，拓宽(R)-3-羟基四氢呋喃的制备 市场，促进(R)-3-羟基四氢呋喃的产量，继而辅助其他药剂的发展。

发明内容：

本发明要解决的技术问题是提供一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3- 羟基四氢呋喃的方法，采用发酵法制备高纯度高效率的赤藓醇微生物，并 以此为原料，在氢气和酸性催化下，反应生成(S)-3-羟基四氢呋喃。该 制备方法简单快捷，条件温和，收率高，适合于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法，其特征在 于：包括以下步骤：

(1)以葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，经扩大培 养和发酵，得到赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经脱色、过滤、分离后得 到赤藓糖醇溶液；

(2)将步骤(1)制备的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，通 入氢气，加入酸性溶液，搅拌反应，然后加入碱性溶液中和至中性使反应 停止，最后萃取，减压蒸馏得到(S)-3-羟基四氢呋喃。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，葡萄糖溶液的浓度为3 0-50％。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，发酵菌株的发酵接种 量为5-10％。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，赤藓糖醇溶液的含量 为80-92％。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，酸性溶液为柠檬酸溶 液或者盐酸水溶液。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，搅拌反应的温度为45- 55℃，PH值为5-6，时间为8-12h。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，氢气的流量为0.3-0.5 L/min。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，赤藓糖醇溶液与氢气 的用量比为1:4-6。

作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，(S)-3-羟基四氢呋 喃的含量为99.4-99.7％。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：