[发明专利]晶型A及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的新晶型A，以及晶型的制备方法和用途。

背景技术

N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲是最新研发的用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)的过敏性及非过敏性气道疾病的新化合物，为p38MAP激酶抑制剂的一类化合物。但该化合物储存时稳定性不佳，且具有吸湿性，不适于将要开发的吸入的干粉制剂。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲的新晶型A，稳定性好，不具有吸湿性。

本发明所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在3.5±0.2°，5.2±0.2°，14.2±0.2°，18.0±0.2°，18.2±0.2°，23.0±0.2°，24.0±0.2°，24.5±0.2°，25.3±0.2°处有衍射峰。

进一步地，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.5±0.2°，4.0±0.2°，5.2±0.2°，11.2±0.2°，14.2±0.2°，17.1±0.2°，18.0±0.2°，18.2±0.2°，21.0±0.2°，23.0±0.2°，24.0±0.2°，24.5±0.2°，25.3±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，29.0±0.2°，29.8±0.2°，30.2±0.2°，31.0±0.2°，25.0±0.2°，36.0±0.2°，42.1±0.2°处有衍射峰。

所述晶型的制备方法：N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲加入乙酸乙酯，搅拌12小时，悬蒸乙酸乙酯至三分之一,加入甲醇，继续搅拌2小时，过滤，滤饼水洗,干燥剂干燥得晶体A。

所述N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲与乙酸乙酯的比例为1g：10ml。所述甲醇加入体积为：原料：甲醇为1g：5ml。所述干燥剂为沸石分子筛。

本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型A及药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型A与第二药理活性物质的组合。

本发明所述的晶型A可安全地大规模制备并纯化，且储存稳定，不具有吸湿性，非常适用于制备吸入性制剂，与乳糖和淀粉等赋形剂的兼容性好。此外，其制备过程所涉及的溶剂廉价，条件温和，操作简单，具有良好的可控性和可重现性，且制备得到的晶型具有极好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出现转晶现象。

附图说明

图1为本发明所述的晶型A的X-RPD图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

10gN-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲加入100ml乙酸乙酯，搅拌12小时，悬蒸乙酸乙酯至三分之一,加入50ml甲醇，继续搅拌2小时，过滤，滤饼水洗,干燥剂干燥得晶体A。使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图1所示，HPLC纯度为99.90%。

关于实施例1制备的晶型的测定：

1.稳定性试验