[发明专利]一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途。该组合物包括妥布霉素4％～8％(w/v)，氯化钠0.1％～0.9％(w/v)，作为稳定剂的弱还原性有机弱酸0.1％～1.0％(w/v)，用于调节所述组合物pH值的强酸，其余为注射用水；其中所述组合物的pH值为5.6‑7.5。采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物具有更接近人体生理pH的pH值，并且本发明的组合物在常温下具有显著提高的稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途。

背景技术

妥布霉素吸入溶液是由诺华研制开发的,其商品名为TOBI，TOBI是一种微黄色无菌、无热原的澄明吸入溶液，该溶液的pH被调至特定值，并采用可重复使用的空气压缩式雾化器给药。在美国，TOBI已被FDA批准用于治疗由铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染的囊性纤维化病人，并获得了用于6岁以上儿童的许可。

TOBI中的活性成分-妥布霉素的化学式为C₁₈H₃₇N₅O₉,其相对分子量为467.52，化学名称为O-3-氨基-3-脱氧-α-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脱氧-α-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脱氧-D-链霉胺，结构式为：

TOBI每支规格为5ml，以安瓿瓶灌装，其中装有以无菌注射用水溶解的妥布霉素300mg，氯化钠11.25mg；同时加入了用以将溶液pH调至6.0的硫酸和氢氧化钠，并充有氮气。此外，该制剂中不含防腐剂。TOBI的推荐剂量为1日2次，每次1安瓿，一个疗程为28日。TOBI的用药间隔尽可能达12小时，至少不少于6小时；一个疗程后，应休息28日。TOBI的给药方法是：手持PariLc Plus雾化器，吸约15分钟。

TOBI对热不稳定，应置于冰箱(2-8℃或36-46℉)保存。若没有冰箱(如TOBI运输途中)，可将TOBI保存于铝箔袋内(已开封或未开封均可)，从而避免将其暴露于强光下。未冷藏的TOBI在室温下(高达25℃或77℉)最长可放置28天，随着时间的增长，其颜色会由浅黄色变深，并且其410nm吸光度增加。由于TOBI在室温下稳定性仅为28天，这给患者的使用带来较大不便。因此，提高妥布霉素吸入制剂的稳定性对方便患者使用，降低储存成本具有积极的意义。

专利CN02814314.0公开了一种以无添加剂的等渗溶液的形式经气溶胶化释放的妥布霉素制剂，包含75mg/ml溶解在0.45％氯化钠水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0-5.5之间，渗透压浓度在250-450mOsm/l内。该制剂通过调整pH在特定范围内(优选5.0-5.4)，以提高制剂的稳定性，从而延长其在室温下的货架期。但该pH范围偏离人体正常pH范围，在稳定性改善的同时，引起支气管痉挛等不良反应的风险大增。

专利CN103052392公开了一种包含150-250mg/ml妥布霉素的吸入组合物，并提供一种快速、有效的妥布霉素抗生素的给药方法。该方案与现有的给药方案相比，在几分钟(例如1-5分钟)内即可以提供有效剂量的妥布霉素。该技术主要通过提高主药的浓度，降低给药体积，从而达到减少给药时间的效果，对妥布霉素稳定性的影响没有提及。

因此，依然需要改善现有妥布霉素吸入溶液组合物的稳定性缺陷，使其在常温下保存成为可能，以方便患者的使用。

发明内容

为了克服现有妥布霉素吸入制剂在常温下不稳定的缺陷，本发明意外地发现，在妥布霉素吸入组合物中加入适量的可药用弱还原性有机弱酸，可显著提高妥布霉素吸入组合物的稳定性。本发明的组合物在室温下储存1年，溶液颜色、有关物质和溶液吸光度符合USP要求，稳定性显著高于现有技术，同时其吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与TOBI相当。