[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

权利要求书

1.一种阿齐沙坦的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）起始原料C6在乙醇和水中，在碱的作用下，与盐酸羟胺加成反应后，降温至室温抽滤，滤饼水洗后，用稀盐酸打浆，抽滤得到的滤液用乙酸乙酯萃取，取水相用氢氧化钠溶液调pH到9～11，抽滤得到的滤饼用无水乙醇回流打浆后，抽滤至干后45～65℃真空干燥，得到阿齐沙坦肟；

2）步骤1）中制得的阿齐沙坦肟与N,N’-羰基二咪唑（CDI）在碱性条件下环合，反应制得阿齐沙坦乙酯，用NaHSO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，用乙醇回流打浆，抽滤所得固体35～45℃真空干燥；

3）步骤2）中制得的阿齐沙坦乙酯在氢氧化钠水溶液中进行水解反应，用稀盐酸调节pH至3.5～4.5，加丙酮搅拌后抽滤，滤饼用乙醇冲洗后，35～45℃真空干燥得到阿齐沙坦粗品；

4）步骤3）中制得的阿齐沙坦粗品用无水乙醇精制转晶即得阿齐沙坦，35～45℃真空干燥。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的起始原料C6为2-乙氧基-1-{[((2’-羟基氨甲亚氨基)双苯基)-4-基]-甲基}-1H-苯并咪唑--7-羧酸乙酯，碱为三乙胺，起始原料C6与盐酸羟胺的加成反应温度为82～90℃，反应时间为8～10h，起始原料C6、盐酸羟胺和三乙胺的摩尔比为1:5～10:5～10，氢氧化钠溶液的质量浓度为10～50%。

3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的起始原料C6与盐酸羟胺的加成反应时间为10h，起始原料C6、盐酸羟胺和三乙胺的摩尔比为1:10:10，氢氧化钠溶液的质量浓度为30%。

4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中所述的无水乙醇打浆时间20min～40min。

5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中所述的无水乙醇打浆时间为30min。

6.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），阿齐沙坦肟、CDI和DBU的摩尔比为：1:1.2～1.8:1.2～1.8，环合反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h，减压蒸馏温度为40～45℃。

7.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的阿齐沙坦肟、CDI和DBU的摩尔比为1:1.8:1.8，环合反应温度为25℃，反应时间为90min。

8.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度为5～10%；阿齐沙坦乙酯和氢氧化钠的摩尔比为1:3～10，水解温度为50～70℃，反应时间为1～2h，稀盐酸的质量浓度为10%，调节pH为2.5～4.5。

9.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度为10%；阿齐沙坦乙酯和氢氧化钠的摩尔比为1:10，水解温度为70℃，反应时间为90min，稀盐酸调节pH为3.3。

10.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述的重结晶温度为75～78℃。