[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明设计了一种原料药的制备方法，具体涉及阿齐沙坦的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类）药物，具有广阔的市场前景。由日本武田制药公司开发，于2012年上市，阿齐沙坦酯为该药的前体药物。

阿齐沙坦，英文通用名：Azilsartan

化学名：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸

英文名：2-ethoxy-1-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylicacid

CAS号：147403-03-0

结构式如下：

分子式：C₂₅H₂₀N₄O₅

分子量：456.45

多晶型现象：本品存在多晶型，用于制剂生产的药物晶型定义为A晶型。

美国专利US5583141公开了以2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料，在甲醇钠做碱条件下与盐酸羟胺反应加成得到羟基肟，再与氯甲酸乙酯进行环合反应，得到阿齐沙坦甲酯结构，最后通过水解得到阿齐沙坦。该方法存在的问题是第二步环合反应在二甲苯中回流，温度高，杂质多，而且收率低，难以满足市场需求。

申请号为201310744903.6的中国专利公开了一种路线：阿齐沙坦腈与盐酸羟胺，在二甲亚砜中得到羟基肟后，再滴加羰基关环试剂，最后水解得到阿齐沙坦。实施例中使用剧毒、高腐蚀性的光气，双光气等羰基关环试剂，不利于放大生产；若用碳酸二甲酯等替代，活性稍差，收率降低。

另一种是申请号为201410437473.8的中国专利公开了另一种路线：也是以2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料，在二氧六环中依次与盐酸羟胺加成、CDI环合，一锅煮得到阿齐沙坦甲酯，再经水解共两步反应来制备阿齐沙坦。首先，该方法中使用了高沸点溶剂二氧六环，在减压蒸干二氧六环时温度较高，而苯并咪唑环上的乙氧基不稳定，会产生脱乙基杂质，结构如下：

在乙醇重结晶过程中，由于重结晶温度较高，还会产生以下杂质：

再加上3个中间体：

共有9个杂质，杂质种类多增加了精制的难度和步骤，导致成本升高。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明公开了一种阿齐沙坦新的制备方法，本方法合成路线短，杂质少，可避免复杂的精制过程，阿齐沙坦纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.9%。

该方法包括如下步骤：

1）起始原料C6在乙醇和水中，在碱的作用下，与盐酸羟胺加成反应后，降温至室温抽滤，滤饼水洗后，用稀盐酸打浆，抽滤得到的滤液用乙酸乙酯萃取，取水相用氢氧化钠溶液调pH到9～11，抽滤得到的滤饼用无水乙醇回流打浆后，抽滤至干后45～65℃真空干燥，得到阿齐沙坦肟；

2）步骤1）中制得的阿齐沙坦肟与N,N’-羰基二咪唑（CDI）在碱性条件下环合，反应得到阿齐沙坦乙酯，用NaHSO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，用乙醇回流打浆，抽滤所得固体35～45℃真空干燥；

3）步骤2）中制得的阿齐沙坦乙酯在氢氧化钠水溶液中进行水解反应，用稀盐酸调节pH至3.5～4.5，加丙酮搅拌后抽滤，滤饼用乙醇冲洗后，35～45℃真空干燥得到阿齐沙坦粗品；

4）步骤3）中制得的阿齐沙坦粗品用无水乙醇精制转晶即得阿齐沙坦，35～45℃真空干燥。

其反应过程如下式所示：

为更好的实现本发明的目的，公开了步骤1）中所述的起始原料C6为2-乙氧基-1-{[((2’-羟基氨甲亚氨基)双苯基)-4-基]-甲基}-1H-苯并咪唑--7-羧酸乙酯。

进一步公开了步骤1）中所述的碱为三乙胺。

进一步公开了步骤1）中所述的起始原料C6与盐酸羟胺的加成反应的温度为82～90℃，反应时间为8～10h，优选10h。