[发明专利]一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法。

背景技术

氨曲南是临床上第一个人工合成的单环内酰胺抗生素，由美国的Bristol-Myers Squibb公司开发研制，1986年在巴基斯坦，1988年在印度尼西亚以商品名Azactam上 市。1987年在日本上市，同时在德国、西班牙、法国等上市。2002年原料进口中国，制剂由 施贵宝公司于1997年在我国境内生产上市。氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的 抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变 形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜 炎双球菌等。临床中适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼 吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。其 化学名称为：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺 基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为： C₁₃H₁₇N₅O₈S₂。

其药理作用是：氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，如：埃希氏 大肠杆菌、雷克白菌属的肺炎杆菌和奥可西托克菌、奇异变形杆菌、包括费氏枸橼酸杆菌的 枸橼酸杆菌属、包括阴沟肠杆菌的肠杆菌属、嗜血流感杆菌(包括耐氨苄西林和其他产青 霉素酶菌株)、铜绿假单胞菌和包括粘质沙雷菌的沙雷菌属。体外试验表明：氨曲南对嗜水 气单胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌(包括产青霉素酶菌株)、多杀巴斯得菌、普通变形杆 菌、斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌等也具有良好的抗菌作用。氨曲南通过与敏感需 氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合成。与大多数 β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数β-内 酰胺酶高度稳定。

氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α，β，γ，δ型，其中α型在水中的溶解度较大， 但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，且流动 性好，其固态稳定性更好，故药用的氨曲南一般为β型。

中国专利CN201110410946.1公开了一种氨曲南化合物的合成方法，将氨曲南粗 品，搅拌溶解；加入活性炭，脱碳过滤；升温至50-55℃后，降至室温养晶，过滤，用无水甲醇 洗涤，干燥，得到β晶型氨曲南化合物，收率在70%~82%之间。

中国专利CN201310166872.0中公开了一种氨曲南化合物、其制备方法及其药物组 合物，氨曲南原料药完全溶解于二甲亚砜/丙酮的混合溶剂中，用三乙胺或乙酸调节药液 pH值至4.0-5.0，再加入乙醇并搅拌，产生白色沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，即得β晶型的白 色微晶氨曲南粉末，纯度为99.0%以上，但收率较低，在75%以下。

中国专利申请CN200610161071.5中介绍了一种无水β晶型氨曲南的生产方法，包 括在-10℃~25℃的温度下，将α晶型氨曲南溶于无水乙醇和丙酮的混合液，经过无菌过滤 后，再将溶液加热至30-55℃或剧烈搅拌，以形成无水β型氨曲南结晶，纯度为98%~99%左右， 收率为80%左右。

中国专利申请CN200680015648.X中介绍了一种一锅制备氨曲南的简化方法，所 述方法使用氮杂环丁烷和TAEM作为起始原料，无需中间分离叔丁基氨曲南。该方法虽然步 骤进一步简化，但由于产品与副产物分离不彻底，因此导致所制备的产品氨曲南的含量不 高，收率仅为50%。

综上所述，对于氨曲南这种药物，现有技术的研究主要集中在如何将不稳定的α晶 型氨曲南转化为稳定的β晶型氨曲南的同时克服普遍存在着氨曲南的纯度不高，收率低以 及溶剂无法回收从而造成对环境的危害的缺陷。本发明研究人员通过长期的研究，以期获 得一种合成高纯度和高收率β-氨曲南的方法以及一种高质量的氨曲南组合物，有鉴于此， 特提出此发明。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备β-氨曲南无菌粉的生产方法，具 有生产工艺简单，所制备的β-氨曲南无菌粉纯度为99.3%以上，产率达92%的优点。