[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺

权利要求书

1.一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：

1)以化合物Ⅰ为原料，与甘氨酸在有机溶剂和缩合剂作用下合环，再与草酸成盐得到化合物Ⅱ；

2)以对卤苯甲腈(Ⅲ)为原料，在催化剂和氨化剂作用下合成对卤苯甲脒(Ⅳ)；

3)对卤苯甲脒(Ⅳ)与氯乙酸正己酯在有机溶剂和缚酸剂作用下进行缩合反应得到化合物Ⅴ；

4)化合物Ⅴ与化合物Ⅱ在碘化物和碱性条件下缩合反应得到达比加群酯，再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯；其合成路线如下：

2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述催化剂为CDI。

3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤2)中，所述催化剂为N-乙酰半胱氨酸或甲醇钠，所述氨化剂为氨基甲酸铵或乙酸铵。

4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤2)中，所述对卤苯甲腈(Ⅲ)、催化剂和氨化剂的摩尔比1:1-1.2:0.5-1.2，反应时间为3-24h，反应温度为35℃-60℃，反应溶剂为甲醇或乙醇，所述对卤苯甲腈为对溴苯甲腈或对氯苯甲腈。

5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤3)中，所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾或三乙胺，所述有机溶剂为氯仿，四氢呋喃/水或丙酮/水的混合溶剂；所述对卤苯甲脒(Ⅳ)、氯乙酸正己酯和缚酸剂的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5。

6.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤4)中，所述碱为有机碱或无机碱，其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；化合物Ⅴ、化合物Ⅱ与碱的摩尔比1:1-1.2:1.0-1.5；所述的碘化物选自碘化钠或碘化钾；反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六环，丙酮，乙酸乙酯，或它们的混合物；反应温度为0-70℃，反应时间为1-6小时。

7.如权利要求6所述的制备工艺，其特征在于：所述的碘化物为碘化钠。

8.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于化合物Ⅰ采用以下步骤制备而得：化合物Ⅵ与化合物Ⅶ在缩合剂和活化剂的作用下反应，在盐酸中成盐得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ在催化剂和氨化剂作用下硝基还原得到化合物Ⅰ；其合成路线如下：

9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)；所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺；所用的反应溶剂为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。

10.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、缩合剂和活化剂的摩尔比为1:0.8～1:1～1.2:1～1.5。

11.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述硝基还原反应的催化剂为镍铝合金，其中镍的含量为48-50％，粒径为50μm；所述氨化剂为氯化铵；反应溶剂为水，反应温度为70-100℃；化合物Ⅷ、催化剂和氨化剂的摩尔比为1:1～3:1～5。