[发明专利]一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。

背景技术

德国BoehringerIngelheim公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得FDA批准，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。达比加群酯甲磺酸盐的上市，是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。达比加群酯甲磺酸盐的中文化学名称：N-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(吡啶-2-基)氨基]-β-丙氨酸乙酯甲磺酸盐，其化学结构式如下：

目前关于甲磺酸达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，如下：

1、专利WO0214333报道的达比加群酯的合成路线是以3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(4)和4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(9)制得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(10)，再经加压催化氢化、闭环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得目标化合物；该法使用EDCl与HOBt进行关环，但是其价格昂贵，不适于工业化生产。具体反应路线为：

2、德国勃林格殷格翰公司在专利CN102612517公开了制备达比加群酯的改良方法；在合成达比加群酯的一个关键中间体Ⅸ，其采用的合成方法制备操作繁琐，收率普遍不高，且反应极易受水分影响，导致产品质量和收率问题。具体反应路线为：

4、德国勃林格殷格翰公司分别于1998年(WO9837075A1)和2002年(J.Med.Chem.，2002，45，1757～1766)报道了达比加群酯的一条合成路线。此合成路线总收率较低，总收率为36.6％，终产物及中间体分离困难，而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体，对设备腐蚀严重，造成环境污染。其合成路线如下所示：

5、专利WO2011061080A公布的路线中的关键中间体2在制备过程中需要使用环合试剂，环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时收率极低；使用氯乙酰氯环合时易产生二酰化杂质，收率低下，只有70％；氯乙酸酐价格昂贵，在较大程度上增加了生产成本；而三乙氧基氯乙烷未商业化，需要自制，导致整个合成过程复杂，也相应增加了制备成本。具体反应路线为：

因此，对于目前达比加群酯的制备方法，有待于做进一步的改进。

达比加群酯中间体化合物Ⅰ的Pinner成脒反应，文献报道主要有以下几种合成方法：

(1)文献“邢松松等.达比加群酯的合成.中国医药工业杂志，2010，41(5):321-325.”报道的达比加群酯中间体脒化的合成条件是通入干燥氯化氢气体和氨气，后处理麻烦，收率在70％左右，且需要经过柱层析纯化，不适合工业化生产；

(2)文献“朱津津等.中国药物化学，2012，22(3):204-208”采用的合成条件是与盐酸羟胺反应后经甲酸胺、Pd/C还原得到脒化产物，此条件需要在氮气保护下用贵金属钯催化，成本较高，且同样需要柱层析纯化，收率为67％；

(3)文献“程青芳等.甲磺酸达比加群酯的合成.中国新药杂志，2012，21(1):88-91”采用的合成条件是与碳酸铵及盐酸反应制备脒，反应时间较长，并且反应不彻底，操作复杂。

(4)文献“蔡志强等.达比加群酯的合成工艺改进.精细化工.2015，32(3)：308-311”以化学物Ⅰ为起始原料，采用氯化锌Lewis酸催化进行Pinner反应，将氰基醇解，得到中间体(Ⅱ)，中间体Ⅱ经过氨水乙醇溶液胺解得到脒化产物Ⅲ，中间体Ⅲ与氯甲酸正己酯酰化制得达比加群酯Ⅳ，尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。其合成路线如下:

以上合成方法均存在一定缺陷，因此，达比加群酯的此步中间体的合成工艺亟需改进。

发明内容