[发明专利]基于香豆素的唑醇类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了通式I,II所示的基于香豆素的唑醇类化合物，还公开了该类化合物的制备方法，以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再通过与氯乙酰氯或三氯氧磷反应得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的碱性溶液中与哌嗪反应制得关键中间体，中间体在碱性的乙醇溶液中与环氧化物通过开环反应即可制得通式I,II所示化合物。本发明中基于香豆素的唑醇类化合物对所测试的细菌/真菌有一定抑制活性，可用于制备潜在的抗细菌和/或真菌类药物。通用分子式中R¹、R²、R³、R⁴、X¹、X²和Im如权利要求书所定义。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一类新的有机化合物基于香豆素的唑醇类化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

细菌和真菌感染是世界范围内的一种普遍且高发的感染性疾病，虽然已有许多抗生素和合成药物用于临床，但新出现的致病性微生物，微生物的耐药性及临床药物的毒副作用、窄的抗菌谱及单一剂型等缺点使感染性疾病仍然是人类健康的致命威胁。鉴于此，对新型抗感染药物的研发迫在眉睫。香豆素是一类具有α-苯并吡喃酮结构的化合物，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。

唑醇类抗感染制剂如氟康唑是治疗全身性真菌感染的一线药物，具有抗菌能力强，肝毒性小，口服吸收好，生物利用度高，组织分布广等优点。大量文献研究显示氟康唑结构中的三唑醇片段在氟康唑的药理性质中起着非常重要的作用，其羟基通过靶酶活性位点的结晶水与活性位点残基H310形成氢键，增加水溶性；三唑环中的氮原子与细胞色素P450蛋白血红素辅基Fe²⁺结合，使血红蛋白失去与氧的结合机会，从而抑制羊毛甾醇14α位去甲基化反应，进而抑制真菌的生长达到抑菌效果。近年来，不少研究工作致力于唑醇类化合物的研发，发现将唑醇片段引入许多杂环分子如香豆素、喹诺酮、喹唑啉酮等中所得的目标分子在抗细菌和/或抗真菌领域有广泛的应用潜能。因此，本发明设计合成了一系列新结构的基于香豆素的唑醇类化合物，期望得到新型的高效抗感染药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类新型结构的基于香豆素的唑醇类化合物；本发明的目的之二在于提供基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供香豆素的唑醇类化合物的应用。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

通式I,II所示的基于香豆素的唑醇类化合物：

式中：

R¹为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

R²为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；

R³为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

R⁴为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

X¹为氢、氟、氯；

X²为氟、氯；

Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基。

优选的，R¹为氢；

R²为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；