[发明专利]吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用

说明书

本发明提供式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式I、结晶形式II，其制备方法，包含该结晶形式的药物组合物及该结晶形式在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症中的应用。本发明式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶形式具有良好的溶解度，在动物体内的生物利用度高。

技术领域

本发明涉及吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式，具体的说，本发明涉及N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐的结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的药物组合物及该结晶形式在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症中的应用。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)被确认为是在细胞生长和增值过程中至关重要的驱动因素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。

目前，研究前沿的已经是不可逆的第三代EGFR抑制剂。专利申请CN201410365911.4公开如下式(I)结构化合物，该化合物对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，并且毒副作用较低，安全性好。

晶型对化合物的物理性质有一定影响，对于具有多种晶型的药用化合物，因其晶格结构不同，除可能导致具有不同的外观如颜色、形状外，也会引起某些物理性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，在一定程度上会影响药用化合物的临床疗效和安全性。

特定的晶型可产生与无定型物质或者另一种晶型不同的热力学行为。在实验室中用诸如熔点仪、热重分析(TGA)或差示扫描量热(DSC)技术测量热性质可将某特定晶型与无定型或者另一晶型区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性质，如粉末X衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供式(I)化合物甲磺酸盐的结晶形式、其制备方法，包含该结晶形式的药物组合物及该结晶形式在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症中的应用。

本发明提供了式(I)所示N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的甲磺酸盐的结晶形式I，本发明命名为晶型I，

本发明提供的晶型I，其粉末X衍射图在衍射角2θ值为4.58°±0.2°、14.08°±0.2°、15.00°±0.2°、16.40°±0.2°、17.84°±0.2°、18.30°±0.2°、20.26°±0.2°、21.10°±0.2°、21.88°±0.2°、22.66°±0.2°、25.58°±0.2°、26.78°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型I，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图1所示。

更进一步的，本发明提供的晶型I，在加热至212.6℃开始出现吸热峰，其差示扫描热分析谱图(DSC)如图3所示。

更进一步的，本发明提供的晶型I，在加热至230℃时，重量损失约为1％，其热重分析图(TGA)如图5所示。

本发明提供了化合物(I)的甲磺酸盐的晶型I的制备方法，包括：