[发明专利]超临界抗溶剂法制备尼美舒利-左旋聚乳酸(Nim-PLLA)复合微球的工艺研究

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备尼美舒利-左旋聚乳酸缓释微球的方法，具体来说是应用超 临界流体技术制备尼美舒利-左旋聚乳酸缓释微球的方法。

背景技术

尼美舒利是一种非甾体抗炎药。尼美舒利主要用于解热镇痛、抗炎，治疗风湿痛、 头痛、外伤痛，癌症疼痛等，而且因消化道副作用较小而被临床广泛接受。尼美舒利对于食 管癌、结肠癌和肝癌等多种肿瘤细胞的抗增殖和诱导凋亡的作用。被认为是一个起效快、疗 效好、安全性高，具有良好发展前景的非甾体抗炎药。尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚相 比解热镇痛作用起效更快。但该药对中枢神经和肝脏造成损伤的案例时常出现；近年来，国 外已出现多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的病例报告。为降低尼美舒利药物毒副 作用，将尼美舒利制备成缓释微球，使药物的缓慢释放，延长吸收和分布及作用的时间，减 少血药浓度忽高忽低带来的副作用。其次，药物载体的加入，能够增加难溶药物的溶解度， 提高药物生物利用度。聚乳酸(PLLA)是一种具有优良的生物相容性及生物可降解性的聚合 物。PLLA在体内代谢最终产物是CO₂和H₂O，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，不会 在重要器官聚集。它不仅可以实现药物靶向传输，还可提高药物的生物利用度，调节释药速 度等从而满足多种实际需要，因此成为近年来新剂型研究的热点。

微胶囊制备药物的方法有乳化-溶剂挥发法，喷雾干燥法，球磨研磨法等。这些传 统方法存在着诸多难以解决的问题，比如包封率低，产物粒径大且分布较宽等等。这些问题 导致了产物的分离和纯化困难，以及产物的生物利用度低等缺点。随着实际生产要求的提 高，有待研发新的工艺改善药物载体纯度、微粒粒径及粒度分布等问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备尼美舒利-左旋聚乳酸药物缓释微球的方法，具体 是采用压缩抗溶剂沉淀法(PCA)法来制备尼美舒利-左旋聚乳酸药物缓释微球延长药物作 用时间。从而减少药物毒副作用。其次制备得到的药物缓释微球的溶解度也得到了大大的 提升。

本发明具体步骤如下；

(1)反应釜的预处理

通过低温恒温槽将CO₂通入反应釜中，并达到预定的温度和压力；

(2)制备溶有药物的聚合物溶液

将聚合物和药物溶入溶剂中，得到溶有药物的聚合物溶液并超声震荡5min，形成 充分溶解均匀的聚合物溶液；聚合物溶液的浓度为5～60mg/mL，药物浓度为1～10mg/mL；

(3)将步骤(2)中得到的溶有药物的聚合物溶液通过高效液相泵，用喷嘴喷入步骤 (1)的反应釜中，进样速度为0.5-3mL/min，在进样过程中溶剂发生膨胀，溶解能力降低被 CO₂带走，从而使有机溶剂中原有溶质过饱和形成粉末状沉淀。

(4)进样完毕后，继续通入CO₂带走残留的溶剂，保持压力温度不变，通入CO₂洗涤残 留溶剂的时间为30～120分钟；

(5)减压放空，得到产物。

本发明在制备过程中二氧化碳处于超临界状态。为使二氧化碳处于超临界状态， 制备时温度为32-50℃，压力为7-18MPa。制备出的药物复合微球形貌均一，粒径分布均匀， 药物载药量较高。

本发明中，所述有机溶剂要求其沸点较低，且在120℃以下无热分解现象，例如二 氯甲烷，二甲基亚砜，氯仿。

本发明工艺简单且操作方便，无环境污染，产品收率高。

本发明溶有药物的聚合物溶液进样流速在0.5～3mL/min，CO₂流量为2～5L/min。

本发明方法制备得到的尼美舒利-左旋聚乳酸粒径在1～10μm。

通过本发明PCA法制得的尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球缓释性能良好。通过溶出 度测试，微球在PBS中释放，第1d累计释药31.12％，第5天累计释放82.61％，呈现缓慢释放 性能，尼美舒利累计释放率也明显高于尼美舒利原料药。

附图说明

图1是PCA过程的装置示意图；

1-CO₂泵，

2-CO₂储罐，

3-低温恒温槽，

4-CO₂预膨胀储罐，