[发明专利]一种高区域与高立体选择性合成(Z)-α/β-氟代烯酰胺的方法

说明书

本发明提供一种高区域与高立体选择性加成炔酰胺制备(Z)‑α/β‑氟代烯酰胺类化合物的方法。该方法在一价铜或银催化下，通过三氢氟酸三乙胺对炔酰胺的反式加成，得到一系列(Z)‑α/β‑氟代烯酰胺类化合物。本发明提供的方法，具有高化学选择性、高区域选择性、高立体选择性和环境友好等特点。

技术领域

本发明涉及官能团化炔类化合物的高区域与高立体选择性加成，具体涉及到多种炔酰胺类化合物的高区域与高立体选择性加成。

技术背景

由于氟原子的一些特殊性质，与非氟原子取代的类似物相比，能显著改变与其相邻基团的酸性，能增强结合蛋白质的能力，具有亲油脂性和次代谢稳定性等。因而使得含氟化化合物在药学，农用化学，材料科学领域受到了广泛的关注。2010年的权威数据显示，市场上多达30-40％的农用化学品和20％的药物制剂含有氟原子。发展高效实用引入氟原子的方法也成为科学研究的热点。然而，由于氟原子具有最强的电负性以及能与氢原子形成较强的氢键，使得碳氟键的形成面临具大的挑战(Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，8214-8264.)。

烯烃和炔烃类化合物是有机合成中常用的反应中间体，由它们衍生的诸多官能团化反应日益被人们开发和应用，通过烯烃和炔烃的选择性氟化反应引入氟原子对于有机合成和药物化学具有重要的意义。

炔酰胺由于同时具有高的反应活性和稳定性，已被广泛用于合成各种含氮有机化合物的原料，主要有炔酰胺分子中炔键的加成、环加成、环异构化和金属催化的偶联反应等。氟代烯烃是酰胺的电子等排体，而氟代烯酰胺是脲的电子等排体，因此发展高效并且具有普适性的炔酰胺的氢氟化反应具有重要意义[(a)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2840-2859；(b)Chem.Rev.2010，110，5064-5106.]。

在2007年，Sadighi课题组(式1-1)在炔烃的氢氟上取得了重大进展，通过采用卡宾金配合物催化活化炔键，用三氢氟酸三乙胺作为氟源，实现了炔键的反式氢氟化(J.Am.Chem.Soc.2007，129，7736-7737)。

式1-1卡宾金催化炔烃的反式氢氟化

尽管Sadighi课题组在炔烃的反式氢氟化获得了巨大的成功，由于反应未能实现高的区域选择性和只能实现内炔氢氟化而令人遗憾。2009年，Miller课题组通过在炔键周围引入导向 官能团来控制反应的区域选择性(式1-2)(Org.Lett.2009，11，4318-4321)。

式1-2官能团导向的炔键反式氢氟化

相比于苯甲氧羰基的导向，三氯乙氧羰基获得了更好的区域选择性。Miller在Sadighi的方法上引入导向官能团，虽然提高了区域选择性，但是减小了底物的范围，增加了反应步骤。2015年，Nolan合成了新的卡宾金氢氟酸盐配合物来催化炔烃，以三氢氟酸三乙胺为氟源，只需四氟硼酸铵作为添加剂便可完成对一般炔烃的反式氢氟化，改进了之前需要大量添加剂的缺陷(式1-3)(ChemCatChem.2015，7，240-244.)。

式1-3金催化的添加剂减少的氢氟化反应

然而，Nolan的方法对于大部分的不对称炔烃化合物未能实现高的区域选择性，以及未能展现对末端炔烃的适用性，所以寻求一种应用范围更为广泛且适用的炔烃类的氢氟化反应具有很大的挑战和意义。Hammond(式1-4)和其合作者们通过采用新的磷配体，用金催化，同时设计了酸性更弱且与金属作用更小的DMPU/HF做为氟源，实现了炔烃的高选择性氢氟化反应。值得注意的是，通过添加硫酸氢钾，可以实现炔烃的连续两次氢氟化，合成同碳二氟甲基类化合物(J.Am.Chem.Soc.2014，136，14381-14384.)。