[发明专利]一种直接催化氧化法合成吡啶伯酰胺化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶伯酰胺类化合物的合成方法，特别是涉及一种直接利用甲酰胺为氨 甲酰源，催化氧化吡啶类化合物的碳-氢键来合成吡啶伯酰胺类化合物的方法。

背景技术

吡啶伯酰胺类化合物是一类具有特优生理活性的化合物，其基本结构单元存在于大量的 天然产物、医药和除草剂中，并广泛应用于生物、医药和材料等领域。合成此类物质的传统 方法是吡啶酸或吡啶酰氯与氨的反应；近年来催化合成方法具有效率高和适用范围广等优势 引起了广泛关注。

Beller课题组首次报道了钯催化的氨甲酰化溴吡啶和氯吡啶反应，来制备吡啶伯酰胺， 所用的羰基源为一氧化碳，氮源为氨气，该反应成功的关键在于筛选出了一个高效的膦配体 cataCXiumA(Xiao-FengWu,HelfriedNeumann,MatthiasBeller,Chem.Eur.J.2010,16, 9750-9753)。考虑到配体cataCXiumA复杂和难以合成，该小组进一步研究使用更为廉价的配 体，发现商业化的膦配体dppf可以取得等同的催化效果(Xiao-FengWu,HelfriedNeumann, MatthiasBeller,Chem.AsianJ.2010,5,2168-2172)。紧接着，该小组又开发了一种新的膦配体 Pyr-DalPhos，并对溴吡啶的氨甲酰化取得了较好的催化效果(PamelaG.Alsabeh,Mark Stradiotto,HelfriedNeumann,MatthiasBeller,Adv.Synth.Catal.2012,354,3065–3070)。苯酚是 一类廉价易得的反应物，但酚羟基因与芳环共轭，而难于离去。该小组通过苯酚与全氟丁基 磺酰氟原位形成酯来参与Pd-DPEphos催化的氨甲酰化反应来制备吡啶伯酰胺(Xiao-FengWu, HelfriedNeumann,MatthiasBeller,Chem.Eur.J.2012,18,419–422)。虽然这些方法合成效率 高，所用的羰基源和氮源廉价，但是，它们有毒、易燃并存在安全等问题。因此，使用更加 安全和无毒的羰基化和胺化试剂来合成吡啶伯酰胺具有重要的研究价值和应用前景。

最近，Skrydstrup小组利用非原位形成一氧化碳作为羰基源和氨基甲酸铵作为氮源，在钯和膦配体存在下，有效地氨甲酰化3-溴吡啶和对甲苯磺酸吡啶酯，制得对应的吡啶伯酰胺(DennisU.Nielsen,RolfH.Taaning,AndersT.Lindhardt,ThomasM.TroelsSkrydstrup,Org.Lett.2011,13,4454–4457)。以上所有方法都存在着使用昂贵、有毒和不稳定的膦配体的问题，增加了生产成本和产物分离的难度，同时，反应物都需要用到官能团化的吡啶，反应结束后这些官能团都成为离去基而形成废物。最为理想的方法是直接利用吡啶的碳-氢键进行氨甲酰化反应，节省预官能团化吡啶步骤，从而产生的废物少，原料利用率高，节约资源和能源。

然而，截至目前，一种直接通过活化吡啶碳-氢进行氨甲酰化反应来合成高附加值产品吡 啶伯酰胺类化合物的方法尚未见报道。

发明内容

本发明的主要目的在于，克服现有的预官能团化的吡啶类化合物催化氨甲酰化合成吡啶 伯酰胺类化合物方法存在的缺陷，而提供一种新的合成吡啶伯酰胺化合物的方法，在银和/或 铁催化剂作用下，加入甲酰胺作为氨甲酰试剂，水作为促进剂，空气或氧气气氛下直接氧化 吡啶类化合物的碳-氢键合成吡啶伯酰胺类化合物，该方法具有底物来源广泛、稳定和廉价， 催化剂廉价易得、反应选择性高、产生废物少、适用范围广和目标产物收率高的优势。

本发明为实现上述目的及解决其技术问题，采用以下技术方案：

一种直接催化氧化法合成吡啶伯酰胺化合物的方法，其特征在于，在空气或氧气气氛下， 加入氧化剂、促进剂水以及酸或碱，以甲酰胺为氨甲酰化试剂，在银催化剂和/或铁催化剂作 用下，催化氧化吡啶或其衍生物的碳-氢键直接制备得到吡啶伯酰胺化合物，反应通式表示如 下：