[发明专利]一种不对称近红外菁染料及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种不对称近红外菁染料及其制备方法与应用，属于生物医用材料技术领域。

背景技术

光热治疗是近年来发展的一种微创肿瘤治疗技术，这种治疗方法是利用特殊的光热治疗剂对近红外光的吸收，并将吸收的光能转化为热量，使肿瘤部位温度升高，从而诱导细胞凋亡或对细胞产生直接致死效应的一种治疗方法。与传统手术治疗方法相比，大大降低了全身系统毒性，被看作是非常有潜力的肿瘤治疗技术之一。与传统的技术相比，该技术还具有过程简便、恢复快、并发症少、住院时间短等潜在优势。光热治疗的核心是光热试剂这一介质，研究者发现很多材料在近红外有很好的吸收，并且能很好的将近红外光的能量转变为热能。其光热原理是：材料吸收光子后，一部分能量以光子的形式释放出去，一部分则转变为材料自身的热能，以热量的形式释放出去。

目前报道的光热治疗剂主要为无机材料如纳米金、石墨烯、碳纳米管等，还有一些有机高聚物，但是都存在着在体内不可降解的问题。具有高荧光量子产量的小分子有机荧光染料在过去的几十年里被广泛用于荧光标记探针用于成像研究当中，因此有必要对有机荧光染料进行光热治疗方面的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种不对称近红外菁染料及其制备方法与应用，所提供的不对称近红外染料具有强的近红外吸收，低的荧光量子产率，较高的光热转换效率，经过BSA包裹制备成纳米颗粒，提高了水溶性及其在活体内的保留时间，有望用于肿瘤光热治疗研究中。

本发明所提供的不对称近红外菁染料的结构式如式Ⅰ所示，

本发明请求保护的不对称近红外菁染料，是一种基于罗丹明和菁染料桥环共轭偶联的染料，该染料具有大的共轭体系，吸收波长可延伸至近红外区，且分子中存在的部分“C-C”容易引发旋转发生骨架扭曲，增加非辐射跃迁几率。

本发明进一步提供了式Ⅰ所示不对称近红外菁染料的制备方法，为一种罗丹明与菁染料桥环共轭偶联的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物经缩合反应得到式Ⅴ所示化合物；

(2)式Ⅴ所示化合物与式Ⅳ所示化合物经缩合反应即得到式Ⅰ所示不对称近红外菁染料；

反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，乙醚洗涤干燥后得到式Ⅰ所示化合物的粗产品，采用中性氧化铝柱，流动相为V(二氯)/V(甲醇)＝30：1进行层析分离得到橙色粉末状的式Ⅰ所示化合物的纯品。

上述的制备方法中，步骤(1)中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1：1～1.1，具体可为1：1；

所述缩合反应的温度可为135～145℃，具体可为135℃，时间可为2～4小时，具体可为2小时；

所述缩合反应可在正丁醇与环己烷的混合溶剂中进行，所述正丁醇与所述环己烷的体积比可为7：3。

上述的制备方法中，步骤(2)中，式Ⅳ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1：1～1.1，具体可为1：1；

所述缩合反应的温度可为135～145℃，具体可为135℃，时间可为10～12小时，具体可为10小时；

所述缩合反应可在正丁醇与环己烷的混合溶剂中进行，所述正丁醇与所述环己烷的体积比可为7：3。

上述的制备方法中，式Ⅱ所示化合物按照下述方法制备：

环己酮与三氯氧磷经维尔斯迈尔－哈克－阿诺德反应即得到式Ⅱ所示化合物；

所述维尔斯迈尔－哈克－阿诺德反应在无水DMF中进行；

所述环己酮与所述三氯氧磷的摩尔比可为1：4～5，具体可为1：4；

所述维尔斯迈尔－哈克－阿诺德反应之前，先对所述三氯氧磷进行活化，所述活化的温度可为50℃，时间可为0.5小时；所述活化后加入所述环己酮进行所述维尔斯迈尔－哈克－阿诺德反应；

所示维尔斯迈尔－哈克－阿诺德反应的温度可为60～65℃，时间可为8～10小时，如在60℃下反应8小时。

上述的制备方法中，式Ⅲ所示化合物按照下述方法制备：

2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸与环己酮在浓硫酸的催化下进行反应即得式Ⅲ所示化合物，

所述2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸与所述环己酮的摩尔比可为1：1～2，具体可为1：2；

所述反应的温度可为90～95℃，时间可为2～3小时，如在90℃下反应2小时；

所述反应结束后采用高氯酸进行后处理，具体为：将反应结束后的体系倒入碎冰中，然后加入高氯酸，经过滤、洗涤和真空干燥即可。