[发明专利]一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物

说明书

本发明公开了一种新型取代酞菁锌及其它们与阿霉素的偶联物，同时公开了它们的制备方法和应用，属于光敏剂和药物制备领域。本发明所述化合物是新型高效光敏药物，同时本发明所述的锌酞菁‑阿霉素偶联物是具有光动力治疗和化疗双重效应的抗癌药物。另外，本发明所述的锌酞菁‑阿霉素偶联物是通过可被肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解的底物肽段连接的，可作为酶靶向激活的抗癌前药。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一类具有光疗和化疗协同抗癌效应的酞菁锌阿霉素偶联物。

背景技术

光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。光动力治疗的关键在于光敏剂，至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。

由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，或缺乏两亲性，或稳定性差，或合成路线复杂，或生物选择性不佳等等，需要进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多的具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。

另一方面，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类具有光疗和化疗协同作用的酞菁锌-阿霉素偶联物。酞菁锌-阿霉素偶联物是通过可被肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解的底物肽段连接的，可作为酶靶向激活的抗癌前药。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、一种末端二肽-酞菁锌化合物，其结构式如下：

（Ⅰ）。

2、一种末端四肽-酞菁锌化合物，其结构式如下：

（Ⅱ）或

（Ⅲ）。

3、一种酞菁锌-阿霉素偶联物，其结构式如下：

（Ⅳ）或

（Ⅴ）或

（Ⅵ）。

酞菁，英文名称phthalocyanine，是四苯并四氮杂卟啉的简称。式（Ⅰ）所示的化合物的特点在于酞菁锌周边单取代末端含有甘氨酸-脯氨酸二肽，式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示的化合物的特点在于酞菁锌周边单取代末端含有苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽，其末端羧基可以与化疗药阿霉素结合；式（Ⅳ）或式（Ⅴ）或式（Ⅵ）所示的化合物特点为锌酞菁和阿霉素通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或苏氨酸-丝氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽链连接，该连接肽段可被成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，从而释放出酞菁锌光敏剂和阿霉素化疗药，而成纤维细胞激活蛋白是一种肿瘤组织特异性高表达的蛋白。