[发明专利]一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，涉及一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法 以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。

背景技术

炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为 关节炎类疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计 约1亿且每年在不断增加。因此，抗炎止痛药物的研发具有非常重要的意义。

传统非甾体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。 但此类药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应 及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。

环氧化酶(COX)是非甾体抗炎药的主要靶点，COX有两种异构体，COX-1 和COX-2。虽然这两种异构体在结构上有60％的同源性，但它们在组织细胞中 的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和 PGI2，具有细胞稳定和细胞保护的作用，COX-2则是一种细胞因子诱导性的， 它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎 致痛的作用。多数学者认为，传统非甾体抗炎药同时抑制COX-1和COX-2，对 COX-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性 抑制COX-2的抑制剂成为研发的主要方向。

昔布类非甾体抗炎药如塞莱昔布(Celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐 地昔布(valdecoxib)正是这一类选择性抑制COX-2的代表。它们能选择性抑 制COX-2，而不作用于COX-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副 作用。但它们也存在不足，如罗非昔布被确定会导致心血管危险而遭到全球撤 回。塞莱考昔因对部分患者也会存在心血管风险而被要求慎重使用。

虽然昔布类药物的心血管风险给COX-2抑制类非甾体抗炎药带来了影响， 但多数研究认为，对于COX-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完 全不同，有的COX-2抑制类药物甚至对心血管还有潜在的保护作用。目前，全 球有大约几亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部 分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患 者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此， COX-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。

五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来， 具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制 COX-2酶的作用，其结构式如下

CN104860914A公开了以五氟化硫苯酚为原料，直接邻位醛基化进而五氟 化硫取代苯并吡喃类化合物，或者经过多步合成，在邻位上溴后，再邻位醛基 化，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性化合物，其公开了以下 几种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成路线：

此类化合物合成难点在于，满足合成条件并且可获得的具有其他位取代基 的五氟化硫苯酚类化合物非常少，目前满足合成条件并且可获得的原料只有五 氟化硫苯酚，需要自己对五氟化硫苯酚进行构建，合成出新型多种取代基的五 氟化硫苯酚进而得到多种取代基的五氟化硫水杨醛，最后以此为基础合成五氟 化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性结构。

因此，在本领域中仍需要对五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成方法进 行开发。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-五氟化硫苯酚类化合 物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有 如下式II所示的结构：

其中，R₁选自氢、C₁～C₁₀烷基、C₆～C₁₅烷基芳基或C₃～C₈杂环基中的任 意一种。

第二方面，本发明提供了式II所示4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法， 所述制备方法为：化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式 如下：