[发明专利]具有抗肿瘤活性的哌啶酮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及四种具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物及其制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法技术领域。

背景技术

姜黄素具有抗炎，抗氧化，抗肿瘤，抗动脉粥样硬化、抗衰老等方面的作用。但是由于水溶性差、化学结构不稳定、生物利用度低，限制了其在临床上的进一步应用。进而，对姜黄素的结构改造成为现在研究的热点。3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物是现在研究的姜黄素衍生物中的一种。因为其具有两个α,β-不饱和单元，可以对巯基(核酸中不存在)形成两次连续的烷基化，而对氨基和羟基(核酸中的)的亲和力很小或几乎没有，即对肿瘤细胞表现出较好的选择性，对正常细胞几乎无毒或毒性很小，从而可避免现在许多抗肿瘤药物的基因毒性。而当哌啶酮的氮原子被取代后，则会形成另一辅助结合位点。Dimmock团队一直从事该类化合物的研究，该团队在哌啶酮的氮上进行衍生化，发现该类药物不仅具有较好的抗肿瘤活性^[1]，还具有抗菌性^[2]。该类药物能够激活caspase 3诱导核小体间DNA断裂从而导致细胞凋亡或自体吞噬^[3,⁴]。本课题设计并合成了一系列的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮类化合物，并通过MTT法对该类化合物进行了抗肿瘤活性和细胞毒性评价。

发明内容

本发明旨在寻找抗肿瘤活性好、对正常细胞毒性小或者是无毒的新型抗肿瘤药物，为此，本发明提供了四个具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物；本发明同时还提供上述四个衍生物的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物，分别命名为N-甲基-3,5-二(3-(2,3-二羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮(A)、N-甲基-3,5-二(3-(2,4-二羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮(B)、N-甲基-3,5-二(3-(2,5-二羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮(C)和N-甲基-3,5-二(3-(2,3,4-三羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮(D)；

特殊之处在于，其结构式为：

具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物，其合成原理为：N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮与羟基苯甲醛系列化合物经过Schiff-base缩合反应得到N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D。

上述具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特殊之处在于，具体制备过程如下：

用羟基苯甲醛系列原料与N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮原料，在醇溶液中混合，添加催化剂，常温搅拌反应一段时间，沉淀抽滤，得到发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D。

并通过核磁共振、红外光谱验证其结构的正确性。

在发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D的制备过程中，羟基苯甲醛系列原料采用的是2,3-二羟基苯甲醛、2,4-二羟基苯甲醛、2,5-二羟基苯甲醛或2,3,4-三羟基苯甲醛；

在发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D的制备过程中，醇溶液的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；

在发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D的制备过程中，添加催化剂为甲酸、乙酸中的任意一种，质量浓度为0.1％～2％；

在发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D的制备过程中，为保证N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮(B)反应完全，本发明 中羟基苯甲醛系列原料与N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮原料的摩尔比为2:1～5:1；

在发明产物N-甲基-3,5-二(3-(2-羟基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物A～D的制备过程中，一段时间是指2～18小时。