[发明专利]一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法。本发明提供了一种具有下列式A结构的化合物：其中R¹，R²各自独立的为甲基或乙基或可以环合成其中n为1或2。Y为X或其中X为Cl或Br，R³为甲基或乙基。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法。

背景技术

洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本三共株式会社首先研制，其化学名称为：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，结构式如下：

中国药物化学杂志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得到化合物I，化合物I不需要纯化直接氯化得到化合物II，化合物II在相转移催化剂存在下氰化得化合物III，化合物III在碱性条件下加热水解、酸化后得到化合物IV。以过氧化苯甲酰作引发剂引发溴化反应，制备得到化合物V，化合物V与甲醇进行酯化反应得到化合物VI，VI在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到化合物VII，然后用质量分数为48％的HBr在乙酸中加热水解脱羧得到洛索洛芬酸，进而制得洛索洛芬钠，其合成路线如下：

中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767公开了类似的合成路线：

中国医药工业杂志1998，29(12)，531-533以苯甲烷与2-氯代丙酰氯反应制备得到化合物2，化合物2在TsOH催化下与新戊二醇反应得到化合物3，然后2-对甲苯基丙酸锌作用下得到化合物4，化合物4与Br₂发生自由基反应得到化合物5，化合物5经酯化得到化合物6，再与2-乙氧羰基环戊酮反应，经酸化，成盐得到洛索洛芬钠，其合成路线如下：

以上传统工艺均是以对溴代甲苯基丙酸或其酯与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到的产物为关键中间体，然后经脱羧，成盐得到洛索洛芬钠；鉴于洛索洛芬钠的良好药物前景，有必要开发新的工艺路线，以克服现有技术中反应路线长、环境污染大、不利于工业化等缺点。

发明内容

为了克服现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案。

首先，本发明提供了一种具有式A结构的化合物：

其中R¹，R²各自独立的为甲基或乙基或可以环合成其中n为1或2。

Y为X或其中X为Cl或Br，R³为甲基或乙基。

优选的式A化合物选自具有下列结构的化合物：

进一步地，本发明提供了一种式10或式8化合物的制备方法：相应地，由式7或式6化合物经活化后与进行反应制备得到。

上述活化式7和式6化合物的试剂优选为Mg。

优选的，上述式10或式8化合物的制备方法，进一步地包括加入引发剂的步骤，所述引发剂选自I，1,2-二溴乙烷或者两者的混合物。

所述反应优选的反应溶剂为四氢呋喃，乙醚等。

所述的式10或式8化合物的制备方法，活化式7或式6化合物时的反应温度优选为1至45oC。

所述的式10或式8化合物的制备方法，经活化后与进行反应的温度优选为-10至25oC，更为优选的反应为0-5oC。