[发明专利]一种吉非替尼中间体的制备方法有效

专利信息
申请号: 201610136252.6 申请日: 2016-03-10
公开(公告)号: CN105693630B 公开(公告)日: 2018-02-16
发明(设计)人: 田静;吴海良;吴淑琪 申请(专利权)人: 田静
主分类号: C07D239/94 分类号: C07D239/94;C07D239/86
代理公司: 北京轻创知识产权代理有限公司11212 代理人: 谈杰
地址: 250100 山东省济南市槐*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 吉非替尼 中间体 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于医药化工领域,具体地,涉及一种吉非替尼中间体的制备方法。

背景技术

吉非替尼,英文名为Gefitinib,是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)络氨酸激酶抑制剂,2002年在日本上市,用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。2005年以商品名易瑞沙在中国上市,用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

吉非替尼的化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉,具体结构如下:

目前关于吉非替尼的制备的研究较多,CN1182421A公开了一种吉非替尼的制备方法,具体合成路线如下:

该方法以3,4-二氢-6,7-二甲氧基-4-氧代喹唑啉为起始原料,经脱保护、羟基再保护、卤代、然后与芳香胺亲核反应等步骤得到吉非替尼,其中从氯化到吉非替尼收率只有50%左右,另外,由于与芳香胺亲核反应没有控制而没有选择性,造成2’,6’,5,8位均有芳香胺亲核产物,由于副产物与目标产物结构类似,造成难以分离,目标产物纯度难以达到要用的标准。

CN1300118C公开了一种吉非替尼的制备方法,具体合成路线如下:

该方法以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料,经过硝化、选择性脱甲基、还原、环化、氯代、与芳香胺亲核反应等得到吉非替尼。该方法产率极低,原料利用率不足,副产物多,究其原因是由于脱保护的羟基没有再保护,作为活性基团,还原、环化、氯代等步骤都收到影响副反应多,产率低。

鉴于吉非替尼的良好药效和巨大前景,因此,本领域亟需收率高、副产物少且纯化简单的吉非替尼及其中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有的吉非替尼中间体的制备方法中反应收率低、副产物多等缺陷,提供一种吉非替尼中间体的制备方法。

为了实现上述目的,本发明提供一种吉非替尼中间体的制备方法,包括以下步骤:

1)在阴离子交换树脂的存在下,将式I所示的化合物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯在乙腈中进行接触反应,反应结束后冰水淬灭,二氯甲烷萃取,减压浓缩,得到式II所示化合物6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉,其中接触反应的温度为65-75℃;

2)在AuCl存在下,将步骤1)得到的式II所示化合物6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-4-氟代苯胺在甲醇中55-65℃下进行取代反应得到式III所示的吉非替尼中间体;

在本发明中,为了进一步提高反应的收率,优选情况下,在步骤1)中,6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔比为1:1.3-1.8;阴离子交换树脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重量的50-65%;进一步优选情况下,6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔比为1:1.4-1.6;阴离子交换树脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重量的60-65%。

在本发明中,所述阴离子交换树脂的性质不仅会影响氯化反应的进行,还会影响喹唑啉中氮杂环的稳定性,优选情况下,所述阴离子交换树脂为弱碱型阴离子交换树脂。作为市售品,所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸系弱碱性阴离子交换树脂等。

现有技术中,6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉与3-氯-4-氟代苯胺反应需要在强碱下或者特殊条件如微波等,如此苯环上甲氧基会发生甲基脱落或者甲氧基与胺发生胺解生成副产物。在本发明中,意外的发现了AuCl能够促进取代反应并且不会对其他基团产生影响,优选情况下,在步骤2)中,所述AuCl、3-氯-4-氟代苯胺与6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉的用量的摩尔比为0.15-0.45:1.5-2.5:1。进一步优选情况下,所述AuCl、3-氯-4-氟代苯胺与6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉的用量的摩尔比为0.35:1.7:1。

在本发明中,所述步骤1)的接触反应优选在保护气体存在下进行,所述保护气体为氦气、氩气和氮气中的一种或多种。

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