[发明专利]制备黄体酮的方法

权利要求书

1.制备黄体酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）氰基化反应：在反应瓶中依次加入4-雄烯二酮（I）、碳酸钠、水和甲醇，升温至35℃～40℃，再加入丙酮氰醇试剂，于此温度下反应4小时后，滴加水继续反应5小时，降温至15℃～20℃后反应20小时，TLC检测无原料点时停止反应，加入浓盐酸水溶液淬灭反应，加水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得到氰基化产物（Ⅱ），反应式为

；

（2）缩酮保护反应：在反应瓶中加入所述氰基化产物（Ⅱ）、醇试剂和催化剂，加入原甲酸三乙酯；加热至一定温度反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，降温到20℃以下，加入三乙胺淬灭反应，倒入水中水析，抽滤至干，烘箱烘干得到缩酮保护产物（Ⅲ），反应式为

；

（3）消除反应：在反应瓶中加入所述缩酮保护物（Ⅲ）、吡啶和消除试剂，升温至40℃，保温反应2小时后，升温至45℃反应5小时，TLC检测无原料点时停止反应，降温，倒入冰水中，过滤，干燥得到消除物（Ⅳ），反应式为

；

（4）氢化反应：在反应瓶中加入所述消除物（Ⅳ）、乙酸乙酯和催化剂，通入氢气，升温至40℃，保温反应2小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩，水析，过滤，干燥得到氢化物（Ⅴ），反应式为

；

（5）格氏水解反应：在反应瓶中加入所述氢化物（Ⅴ）、四氢呋喃和甲基试剂，升温至回流，回流反应12小时，TLC检测无原料点时停止反应，降温至0℃，加水淬灭反应，再加入甲醇和盐酸，40℃反应3小时，加入小苏打调pH值至中性，浓缩，水析，过滤，干燥得到最终产物黄体酮粗品（Ⅵ），反应式为

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述4-雄烯二酮（I）、碳酸钠、水和丙酮氰醇试剂的比例为1W:0.02W:0.2V:1.0V～1W：0.04W:0.4V:1.2V。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述4-雄烯二酮（I）的反应浓度为0.3～0.8mol/L。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述醇试剂为乙二醇、1,3-丙二醇和新戊二醇中的一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂为对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚和吡啶盐酸盐中的一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述缩酮保护物（Ⅲ）与所述消除试剂的比例为1W:0.8W～1W:1.2W。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述缩酮保护物(Ⅲ)的反应浓度为0.1～0.5mol/L。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述消除试剂为三氯氧磷和五氯化磷中的一种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述消除物（Ⅳ）和所述催化剂的比例为1W:0.1W～1W:0.2W。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述消除物（Ⅳ）的反应浓度为0.2～0.5mol/L。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中所述催化剂为活性镍和钯碳中的一种。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述氢化物（Ⅴ）和所述甲基试剂的比例为1W:0.8V～1W:1.5V。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述甲基试剂为甲基卤化镁和甲基锂中的一种。