[发明专利]制备黄体酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备黄体酮的方法。

背景技术

黄体酮是一类非常重要的孕激素类药，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。主要用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。黄体酮的结构式为：

现有技术中关于制备黄体酮的几条路线：

1.目前黄体酮生产工艺中最被广泛使用的工艺就是以双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经过氢化、水解、氧化三步反应制备，《全国原料药工艺汇编》和专利（CN102911232A）等就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：

这种传统工艺路线的起始原料双烯醇酮醋酸酯近年来价格不断增高，导致此路线成本不断上涨。此路线的沃氏氧化不但操作不便还存在安全隐患。

2.以各种甾醇为起始原料，经过多步反应对17位进行改造制备黄体酮，专利（JP2014076066）和（PCT2010079594）等就报道了此类合成路线。

此类工艺合成路线长，步骤多，导致其生产周期长。副产物多，收率低，限制其大规模的工业化生产。

3.以17α-羟基黄体酮为起始原料，经过消除和还原两步反应制备，专利（CN103087136A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：

此工艺的还原步骤选择性差，中间体的两个双键都容易被催化氢化，导致其收率低，同时也限制其规模化生产运用。

发明内容

本发明的目的是为解决目前用于制备黄体酮的原料成本高，合成路线长，步骤多，生产周期长，副产物多，收率低，限制其大规模的工业化生产的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备黄体酮的方法，包括如下步骤：

（1）氰基化反应：在反应瓶中依次加入4-雄烯二酮（I）、碳酸钠、水和甲醇，升温至35℃～40℃，再加入丙酮氰醇试剂，于此温度下反应4小时后，滴加水继续反应5小时，降温至15℃～20℃后反应20小时，TLC检测无原料点时停止反应，加入浓盐酸水溶液淬灭反应，加水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得到氰基化产物（Ⅱ），反应式为

；

（2）缩酮保护反应：在反应瓶中加入所述氰基化产物（Ⅱ）、醇试剂和催化剂，加入原甲酸三乙酯；加热至一定温度反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，降温到20℃以下，加入三乙胺淬灭反应，倒入水中水析，抽滤至干，烘箱烘干得到缩酮保护产物（Ⅲ），反应式为

；

（3）消除反应：在反应瓶中加入所述缩酮保护物（Ⅲ）、吡啶和消除试剂，升温至40℃，保温反应2小时后，升温至45℃反应5小时，TLC检测无原料点时停止反应，降温，倒入冰水中，过滤，干燥得到消除物（Ⅳ），反应式为

；

（4）氢化反应：在反应瓶中加入所述消除物（Ⅳ）、乙酸乙酯和催化剂，通入氢气，升温至40℃，保温反应2小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩，水析，过滤，干燥得到氢化物（Ⅴ），反应式为

；

（5）格氏水解反应：在反应瓶中加入所述氢化物（Ⅴ）、四氢呋喃和甲基试剂，升温至回流，回流反应12小时，TLC检测无原料点时停止反应，降温至0℃，加水淬灭反应，再加入甲醇和盐酸，40℃反应3小时，加入小苏打调pH值至中性，浓缩，水析，过滤，干燥得到最终产物黄体酮粗品（Ⅵ），反应式为

。

进一步地，步骤（1）中所述4-雄烯二酮（I）、碳酸钠、水和丙酮氰醇试剂的比例为1W:0.02W:0.2V:1.0V～1W：0.04W:0.4V:1.2V。

进一步地，步骤（1）中所述4-雄烯二酮（I）的反应浓度为0.3～0.8mol/L。

进一步地，步骤（2）中所述醇试剂为乙二醇、1,3-丙二醇和新戊二醇中的一种。

进一步地，步骤（2）中所述催化剂为对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚和吡啶盐酸盐中的一种。

进一步地，步骤（3）中所述缩酮保护物（Ⅲ）与所述消除试剂的比例为1W:0.8W～1W:1.2W。

进一步地，步骤（3）中所述缩酮保护物(Ⅲ)的反应浓度为0.1～0.5mol/L。

进一步地，步骤（3）中所述消除试剂为三氯氧磷和五氯化磷中的一种。

进一步地，步骤（4）中所述消除物（Ⅳ）和所述催化剂的比例为1W:0.1W～1W:0.2W。